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为探究 SNF2 家族 DNA 解旋酶（translocases）在基因组稳定性中的作用及遗传缓冲机制，研究人员对 SMARCAL1、ZRANB3 和 HLTF 开展研究。通过全基因组 CRISPR 筛选，发现 SMARCAL1 与 FANCM 的合成致死相互作用，这有助于理解基因组稳定性维持机制，为癌症治疗提供新思路。
在生命的微观世界里，基因组的稳定性至关重要，它就像一座大厦的基石，支撑着生命的正常运转。SNF2 家族 DNA 解旋酶（translocases）作为一类重要的 ATP 酶，在维持基因组稳定性方面扮演着关键角色，然而其中大部分成员的具体作用机制却如同迷雾，让人难以捉摸。在已知的 33 种 SNF2 解旋酶中，有 11 种在维持基因组稳定性和预防癌症发展方面的作用机制尚不明确。而且，多数 SNF2 解旋酶在人类细胞中并非不可或缺，这暗示着 SNF2 酶之间可能存在遗传缓冲机制，就像备用零件一样，当某个解旋酶出现问题时，其他解旋酶可能会发挥作用来维持基因组的稳定。但这些 “备用零件” 如何协同工作，一直是科学家们渴望解开的谜团。
为了揭开这些谜团，来自华盛顿大学圣路易斯分校（Washington University in St. Louis）的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于 SMARCAL1、ZRANB3 和 HLTF 这三种 SNF2 家族解旋酶，利用全基因组 CRISPR 筛选技术，试图找出它们之间的遗传冗余关系。研究发现，这三种解旋酶在复制叉逆转过程中似乎不存在冗余功能，或者它们在维持基因组完整性方面有着与复制叉逆转无关的其他作用。更重要的是，研究人员意外发现了 SMARCAL1 与范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）M 组蛋白（FANCM）之间存在新的合成致死相互作用，并且这种相互作用依赖于两者的 ATP 依赖解旋酶活性。
研究人员进一步探究这种合成致死现象背后的原因。他们对缺乏 SMARCAL1 和 FANCM 的细胞进行研究，发现这些细胞在细胞周期的复制阶段，DNA 和染色质断裂明显增加。通过先进的全基因组测序技术，研究人员发现大部分断裂位点与富含 A/T 的简单重复序列区域重合。这表明，当复制叉遇到富含简单重复序列的基因组位点时，FANCM 和 SMARCAL1 解旋酶能够促进 DNA 复制叉的前进，维持基因组的稳定性。
此外，研究人员还发现了其他有趣的遗传相互作用。例如，SMARCAL1 与 ATR 结合因子 ATRIP 存在独特的遗传相互作用，这表明在缺乏 SMARCAL1 的情况下，ATR 依赖的通路在缓解复制压力方面发挥着更为重要的作用。SMARCAL1 与 SNF2 家族 ATP 酶和转录调节因子 BTAF1 也存在合成致死现象，而 FANCM 则与 DNA 修复因子如 APEX2 核酸酶、EME1 结构特异性核酸内切酶和染色质乙酰转移酶 SETD2 存在合成致死关系。HLTF-/-和 ZRANB3-/-也分别与不同的细胞通路相关因子存在合成致死相互作用，这说明它们除了在复制叉逆转中的作用外，还参与了其他细胞过程。
这项研究发表在《TRENDS IN Genetics》上，其意义重大。它不仅揭示了 SNF2 家族解旋酶新的遗传缓冲机制，加深了我们对基因组稳定性维持机制的理解，还为癌症治疗提供了新的潜在靶点。通过深入研究这些遗传相互作用，科学家们有望开发出更精准的癌症治疗策略，为攻克癌症这一顽疾带来新的希望。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是全基因组 CRISPR 筛选技术，在 RPE1-hTERT TP53PACKO Cas9 背景下，对相关基因进行敲除筛选，从而鉴定遗传冗余和合成致死相互作用；其次是全基因组测序技术，用于检测缺乏相关蛋白的细胞中 DNA 断裂位点，分析其与简单重复序列的关系。
研究结果具体如下：
- 三种解旋酶功能关系探究：通过全基因组 CRISPR 筛选，未检测到 SMARCAL1、ZRANB3 和 HLTF 三种解旋酶之间的合成致死相互作用，表明它们在复制叉逆转过程中可能具有非冗余功能，或者在维持基因组完整性方面有其他独立于复制叉逆转的作用。
- SMARCAL1 与 FANCM 的合成致死作用：发现 SMARCAL1 与 FANCM 及其相互作用伙伴 FAAP24 存在新的合成致死相互作用，且这种作用依赖于两者的 ATP 依赖解旋酶活性。
- 合成致死的原因探究：研究发现缺乏 SMARCAL1 和 FANCM 的细胞在复制期 DNA 和染色质断裂增加，断裂位点主要集中在简单重复序列区域，说明这两种解旋酶在复制叉遇到富含简单重复序列的位点时，有助于促进复制叉前进。
- 其他遗传相互作用发现：CRISPR 筛选还揭示了 SMARCAL1、FANCM、HLTF 和 ZRANB3 与其他多种因子的新合成致死相互作用，涉及 DNA 修复、染色质重塑、泛素网络、细胞周期和转录等多个细胞过程。
研究结论表明，SNF2 家族解旋酶在维持基因组稳定性方面有着复杂而精细的调控机制。SMARCAL1 与 FANCM 之间的合成致死相互作用，以及它们与其他因子的遗传相互作用，为理解基因组稳定性的维持提供了新的视角。同时，这些发现也为未来研究其他染色质重塑因子的遗传相互作用提供了参考。在讨论部分，研究人员指出，虽然目前对简单重复序列不稳定的原因还不完全清楚，但未来可以进一步研究 FANCM 和 SMARCAL1 如何促进这些区域的 DNA 复制，以及它们在端粒延长（ALT）途径中的作用。此外，这些遗传相互作用的发现，有望为开发针对癌症等与基因组不稳定相关疾病的治疗方法提供新的靶点和思路，具有重要的理论和临床应用价值。
