钙调蛋白激酶 II（CaMKII）介导的 RyR 磷酸化与 Ca2+泄漏的正反馈，在心肌细胞 Ca2+释放异质性及心律失常中的关键意义

为探究翻译后修饰（PTMs）如何与心肌细胞中兰尼碱受体（RyR）簇结构异质性相互作用，进而增加 Ca2+释放异质性，研究人员利用含约两百万随机 RyR 通道的 3D 心室肌细胞模型展开研究。结果表明，Ca2+循环和 CaMKII 介导的 RyR 磷酸化形成正反馈，促进心律失常 Ca2+波发生，对理解相关疾病机制意义重大。

　　心肌细胞中兰尼碱受体（RyR）簇的分布存在结构异质性，这已被证实具有促心律失常作用。大、小 RyR 簇的混合存在，会增强致心律失常性钙（Ca²⁺）波。RyR 会经历翻译后修饰（PTMs），比如磷酸化，这与心力衰竭等病理状况相关。本研究旨在探究 PTMs 如何与 RyR 簇的结构异质性相互作用，进一步增强心肌细胞中 Ca²⁺释放活动的异质性。研究人员运用一个生理细节丰富的三维心室肌细胞模型，该模型包含约两百万个随机的 RyR 通道，模拟了存在和不存在 PTMs 情况下 RyR 簇的异质分布。结果显示，Ca²⁺循环以及 Ca²⁺/ 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaMKII）对 RyR 的磷酸化，形成了一个正反馈回路，这增加了 Ca²⁺火花大小分布的功能异质性。在大的 RyR 簇中，由于通量（募集的通道数量）大，Ca²⁺泄漏明显，导致局部 Ca²⁺浓度升高、CaMKII 激活，以及 RyR 敏感性进一步增强，从而放大了 Ca²⁺泄漏。相反，在小的 RyR 簇中，Ca²⁺泄漏有限，敏感性增强也受到限制。此外，CaMKII 激活能够增强晚期钠（Na⁺）电流，增加 Na⁺内流，随后通过 Na⁺-Ca²⁺交换体提高 Ca²⁺水平，进一步促进 Ca²⁺泄漏和功能异质性。研究得出结论，这种正反馈过程在致心律失常性 Ca²⁺波的起始和传播中起着关键作用，尤其在 PTMs 常失调的心力衰竭心肌细胞中。