常染色体罕见与新发变异对自闭症性别差异的贡献：基于47,061例样本的遗传 liability 模型分析

本期推荐：剑桥大学团队联合APEX联盟通过 meta 分析47,061例自闭症谱系障碍(ASD)样本，首次系统评估常染色体罕见变异(PTV/missense)在 liability 尺度上的性别差异。研究发现SFARI基因驱动的DNM在 observed scale 呈现 female bias，但 liability scale 效应值无显著性别差异，为"不同阈值模型"提供遗传学证据，发表于《AJHG》。

　　

自闭症谱系障碍（ASD）中存在的4:1性别比例差异一直是科学界未解之谜。传统理论认为女性需要更强的遗传负荷才能达到诊断阈值，但这一假说缺乏大规模遗传证据支持。随着SPARK和ASC等大型队列建立，研究人员终于有机会从 liability 遗传架构角度破解这一难题。剑桥大学联合APEX联盟开展的这项研究，通过创新性应用 liability 阈值模型，对47,061例ASD样本进行迄今最大规模的罕见变异 meta 分析，相关成果发表在《美国人类遗传学杂志》（AJHG）。

研究采用三大关键技术方法：1）整合SPARK iWES2（44,304例ASD）和ASC（8,028例ASD）队列的外显子测序数据，建立21,501例 trio 样本的核心数据集；2）应用 liability 模型计算标准化效应值（Z score），比较蛋白截断变异（PTV）和 damaging missense（MPC≥2）在1^st LOEUF decile 基因中的性别差异；3）通过10,000次 permutation 检验评估SFARI基因和皮层性别差异表达基因集的特异性。

在"性别差异的遗传 liability"部分，研究发现尽管 autistic females 的 damaging PTV DNM rate ratio 显著高于 males（1.68 vs 1.40），但 liability scale 的Z score差异仅为0.09（p=0.27）。特别是在1^st LOEUF decile基因中，女性效应值0.66（95%CI 0.54-0.78）与男性0.53（0.42-0.64）无统计学差异。这一结果在排除354个SFARI基因后仍然稳健，提示常染色体罕见变异的致病效应具有性别保守性。

关于"共病认知障碍的影响"，研究揭示了一个关键现象：携带 damaging PTV的个体中，女性认知障碍发生率比男性高19%（ASC）和12%（SPARK）。通过构建不同阈值模型计算发现，这些变异对认知障碍的 liability（女性0.39单位，男性0.45单位）远超对ASD本身的贡献，说明SFARI基因主要增加神经发育障碍（NDD）的总体风险而非特异性导致ASD。

在"基因集特异性分析"中，成人皮层 male-biased 表达基因显示DNM富集（p=1.8×10^-4），但其 liability 与 matched gene sets 无差异。值得注意的是，SFARI基因的 damaging PTV DNM rate ratio 高达3.24，显著超出随机预期（p<0.001），证实这类基因在ASD病因学中的核心地位。

研究结论挑战了传统认知：1）常染色体罕见变异在 liability scale 无性别差异，支持"不同阈值"而非"基因-性别互作"模型；2）SFARI基因通过增加NDD总体风险间接影响ASD诊断率；3）共病认知障碍的性别差异主要反映诊断阈值差异而非遗传效应差异。该研究为ASD性别偏倚提供了量化遗传证据，对完善诊断标准和性别特异性干预策略具有重要指导意义。未来需要整合性染色体变异和 common variants 进一步探索剩余遗传架构。