从基因关联信号中探寻多重因果变异：解锁遗传奥秘的新征程

在遗传学研究中，为解决如何明确遗传变异对表型变异的贡献这一难题，研究人员开展了对基因关联信号中因果变异的研究。研究发现，一个独立信号可能涉及多个强连锁不平衡（LD）的功能变异。这有助于理解复杂性状的遗传结构，为全基因组关联研究（GWAS）后续解读提供新视角。

　　理解遗传变异如何促成表型变异是遗传学的一个基本问题。全基因组关联研究（GWASs）已发现众多与人类各种表型相关的遗传关联，其中大多数包含处于强连锁不平衡（LD）状态的共遗传变异，这些变异在统计学意义上难以区分。传统上，从共遗传变异中识别 “因果变异” 存在实验和分析上的困难，这使得机制研究多聚焦于相对简单的基因座，人们认为单个功能变异就能解释大部分关联信号并影响靶基因。在功能研究中，通常假定单一因果变异导致关联信号，而连锁不平衡中的其他变异仅存在相关性。然而，由高通量实验工具和特定背景功能数据库支持的新证据表明，即使是单个独立信号，也可能涉及多个处于强连锁不平衡状态的功能变异，每个变异都对观察到的遗传关联有贡献。从这个角度出发，我们通过传统的逐基因座方法以及近期高通量功能研究的实例，清晰阐述了对因果变异不断演变的理解。随后，我们探讨了这一概念在理解复杂性状遗传结构，以及在全基因组关联研究（GWAS）后续研究中解释变异水平因果关系方面的意义和前景。