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为探究小胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）中对淀粉样 β（Aβ）斑块的作用机制，Jacquet 等人开展了小胶质细胞降解 Aβ 机制的研究。结果发现小胶质细胞可通过消化性胞吐（digestive exophagy）和溶酶体突触（lysosomal synapses）降解 Aβ，但也可能促进斑块生长。这为理解 AD 病理提供新视角。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），这个在神经科学领域令人谈之色变的 “恶魔”，正严重威胁着全球众多老年人的健康与生活质量。它属于神经退行性中枢神经系统蛋白病，主要特征是大脑中错误折叠的淀粉样 β（Amyloid-β，Aβ）蛋白聚集形成淀粉样斑块。随着病情发展，患者会逐渐出现认知障碍、记忆力减退等症状，给家庭和社会带来沉重负担。
以往研究发现，除了神经元，小胶质细胞（microglia）也参与到 Aβ 斑块的形成过程中。正常情况下，小胶质细胞可通过吞噬受体摄取并降解 Aβ，起到清理大脑的有益作用。但疾病后期，小胶质细胞却 “倒戈相向”，反而促进斑块形成和压实，其具体机制尚不清楚，这也成为了攻克 AD 的一大难题。为了深入了解小胶质细胞在 AD 中的复杂角色，揭示 Aβ 降解和斑块形成的内在机制，来自德国弗莱堡大学医学中心神经内科和临床神经科学系以及医学院的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《TRENDS IN Neurosciences》上，为 AD 的研究带来了新的突破与希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。利用光镜和电镜（EM）等结构生物学方法，直观观察细胞和组织的微观结构变化；通过细胞培养实验，在体外模拟小胶质细胞与 Aβ 的相互作用环境；运用荧光标记技术，标记小胶质细胞溶酶体和 Aβ，以便清晰观察细胞内和细胞间的物质运输及相互作用过程。
研究结果如下：
- 小胶质细胞与 Aβ 的相互作用方式：研究人员将原代小胶质细胞与合成的 Aβ 大聚集体共同孵育，高分辨率 Airyscan 共聚焦成像及 3D 重建显示，小胶质细胞会吞噬被细胞膜包裹的部分 Aβ 聚集体，同时在小胶质细胞与 Aβ 的接触界面，通过鬼笔环肽染色检测到肌动蛋白聚合增加，这表明肌动蛋白聚合参与了溶酶体突触的形成。此外，用荧光生物素 - 葡聚糖标记小胶质细胞溶酶体，与标记有链霉亲和素和荧光团的 Aβ 聚集体共孵育后成像发现，在小胶质细胞与 Aβ 接触部位有荧光生物素 - 葡聚糖，说明小胶质细胞确实形成了溶酶体突触并向 Aβ 聚集体释放其内容物。
- 溶酶体突触处的环境特征：研究人员用 pH 敏感探针标记 Aβ 聚集体后观察到，溶酶体突触处呈酸性 pH，而未与小胶质细胞接触的 Aβ 聚集体处为中性 pH，这与消化性胞吐的特征相符。
- 小胶质细胞降解 Aβ 的能力：研究人员使用包被链霉亲和素的载玻片承载生物素化的 Aβ 聚集体，对小胶质细胞进行长达 7 天的实时成像。结果发现，大多数 Aβ 聚集体被完全消化，而大于 10μm 的聚集体仅部分被处理且未被细胞内化，提示存在消化性胞吐过程。抑制 PI3K 或 AKT 通路，使用 p110-β 选择性抑制剂 TGX - 221 或 AKT1/2i 处理细胞后，溶酶体胞吐和小胶质细胞与 Aβ 聚集体接触部位的肌动蛋白聚合显著减少，表明这两条通路参与调节该过程。
- 在动物模型中的验证：在 5xFAD 小鼠模型中，研究人员先注射荧光标记染料甲氧基 - X04 以检测 Aβ 沉积物，然后对未染色的脑切片进行电镜分析，发现小胶质细胞靠近较大的 Aβ 聚集体，中间被空的细胞外空间隔开。通过 Gomori 染色检测酸性磷酸酶，发现该溶酶体酶在小胶质细胞与 Aβ 聚集体的接触部位存在，进一步证明小胶质细胞可通过消化性胞吐处理大的 Aβ 沉积物。
- 小胶质细胞对 Aβ 斑块生长的影响：研究人员先让小胶质细胞摄取短 Aβ 纳米纤维使其进入溶酶体，再与荧光标记的较大 Aβ 聚集体孵育，并用蛋白激酶激活剂 PMA 处理细胞以增加溶酶体胞吐。共聚焦成像显示，胞吐的 Aβ 纳米纤维沉积在细胞外 Aβ 聚集体上，表明小胶质细胞可能通过消化性胞吐参与 Aβ 斑块的生长和扩散。
研究结论表明，小胶质细胞能够通过溶酶体突触和消化性胞吐降解 Aβ 沉积物，这为理解 Aβ 在大脑中的代谢过程提供了新的视角。然而，该研究也存在一些局限性，目前研究主要局限于细胞模型，尤其是原代小鼠小胶质细胞培养模型。未来研究可采用人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质细胞样细胞（iMGL），并结合体内成像方法，如对 Aβ 淀粉样变性小鼠模型进行活体双光子显微镜观察，实时追踪小胶质细胞从 Aβ 降解到 Aβ 斑块形成的动态过程，进一步探索 AD 的发病机制，为开发更有效的治疗策略提供理论依据。这一研究成果在 AD 研究领域意义重大，为后续研究指明了方向，有望推动 AD 治疗药物和干预手段的研发进程。
