综述：靶向PI3Kγ在癌症治疗中的研究进展

这篇综述深入探讨了磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）在肿瘤免疫抑制和白血病干细胞自我更新中的核心作用，揭示了其通过调控髓系细胞迁移、转录重编程和代谢通路（如AKT/mTOR）促进肿瘤进展的机制。文章重点总结了PI3Kγ抑制剂（如IPI-549）在实体瘤和血液肿瘤（如急性髓系白血病AML）中的临床潜力，并展望了其与免疫检查点抑制剂联用的治疗前景。

　　

靶向PI3Kγ在癌症治疗中的突破性进展

PI3Kγ：实体瘤与液体肿瘤治疗的新靶点

磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）作为PI3K家族中独特的IB类成员，自1985年发现以来，逐渐被证实是调控细胞增殖、迁移和免疫应答的关键分子。其通过生成PIP₃并激活下游效应蛋白（如AKT），在髓系细胞（单核细胞、中性粒细胞等）和内皮细胞中高度表达，成为肿瘤微环境（TME）免疫抑制的核心驱动者。

PI3Kγ调控髓系细胞黏附与迁移的机制

PI3Kγ的两种异源二聚体变体（p84/87和p101）分别通过GPCRs和RAS-GTP激活，进而促进整合素α₄β₁介导的髓系细胞向肿瘤组织浸润。例如，在乳腺癌和胰腺癌模型中，PI3Kγ抑制剂通过阻断Rap1a-Talin-肌球蛋白轻链激酶复合物的形成，显著抑制髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）的招募，从而延缓肿瘤生长和转移。

PI3Kγ与脂质相关巨噬细胞（LAMs）的关联

LAMs通过脂肪酸氧化上调PI3Kγ，进而维持免疫抑制表型。研究发现，抑制PI3Kγ可逆转LAMs的脂质代谢异常，例如在胃癌模型中，IPI-549通过恢复巨噬细胞功能，激活CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。

PI3Kγ在免疫抑制中的双重角色：转录与吞噬调控

PI3Kγ通过AKT/mTOR通路抑制NF-κB的促炎信号，同时激活C/EBPβ，诱导髓系细胞表达IL-10和TGF-β等免疫抑制因子。临床前研究表明，PI3Kγ抑制剂可重塑肿瘤微环境，增强PD-1抑制剂的疗效。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，PI3Kγ阻断减少了胶原沉积和肿瘤纤维化。

PI3Kγ在白血病中的新发现

2024年的突破性研究显示，PI3Kγ通过NRF2-6PGD通路维持急性髓系白血病（AML）干细胞的自我更新。使用PROTAC技术降解PI3Kγ（如ARM165）与BCL2抑制剂Venetoclax联用，可显著延长AML小鼠的生存期。

PI3Kγ靶向治疗的临床进展

目前，多个PI3Kγ抑制剂（如IPI-549、Duvelisib）已进入临床试验。IPI-549在MARIO-1试验中展现出良好的安全性，并与化疗联用改善了三阴性乳腺癌患者的无进展生存期。然而，PI3Kδ/γ双抑制剂Duvelisib因T细胞毒性需谨慎使用。

未来展望

PI3Kγ抑制剂在肿瘤免疫治疗和白血病中的潜力亟待进一步探索，包括优化给药策略、开发组织特异性递送系统（如纳米颗粒）以及探索与CAR-T细胞的协同效应。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持的结论。）