综述：代谢调控在基因组监视中复制体可塑性的作用

这篇综述系统阐述了代谢波动（如核苷酸水平变化）如何通过氧化还原信号调控复制体（replisome）的可塑性，揭示其通过调整复制叉速度（fork speed）和结构来应对复制压力（replication stress），从而维持基因组稳定性。研究为发育障碍和癌症中代谢-复制偶联机制提供了新视角，强调dNTP/rNTP失衡是疾病的关键驱动因素。

　　

代谢与复制体的动态偶联

代谢通路与DNA复制的协同是胚胎发育和癌症进展的核心。核苷酸生物合成作为关键纽带，其波动会导致脱氧核糖核苷酸（dNTP）与核糖核苷酸（rNTP）比例失衡，直接干扰DNA合成效率，诱发复制压力。研究表明，复制体并非被动承受压力，而是通过动态调整其架构和复制叉速度（fork speed）来适应代谢变化，例如核苷酸池波动或氧化还原状态改变。

复制体的可塑性机制

生理性复制压力下，复制体完全停滞极为罕见。相反，其表现出显著的“可调性”：通过改变解旋酶（helicase）与聚合酶（polymerase）的偶联效率，或调整滞后链（lagging strand）合成速率来维持复制进程。例如，低dNTP水平时，复制叉减速以减少错误掺入；而rNTP异常升高时，复制体通过增加校对活性（proofreading）防止核糖核苷酸错误插入DNA链。这种灵活性依赖于氧化还原信号分子（如NADH/NAD⁺）的调控，将代谢状态实时传递至复制机器。

代谢-复制偶联与疾病

干细胞和癌细胞中，代谢重编程（如Warburg效应）导致核苷酸合成异常，迫使复制体长期处于“高可塑性”状态。若调节失败，慢性复制检查点（checkpoint）激活会引发基因组不稳定性（genome instability），促进肿瘤发生。例如，某些癌症中，dNTP合成酶（如RRM2）过表达导致复制叉过度加速，增加DNA断裂风险；而发育障碍（如线粒体疾病）常伴随dNTP匮乏，导致神经组织复制崩溃。

未来方向与潜在靶点

该领域尚存多层隐秘机制：代谢酶（如MTHFD1）是否直接调控复制体组分？组织特异性代谢差异如何影响复制保真度？靶向代谢-复制偶联节点（如核苷酸补救通路）可能为癌症治疗提供新策略。研究提示，解析代谢波动与复制动态的时空关系，将是理解发育和疾病中基因组稳定性的关键突破口。