通过不对称肟还原探究受限手性空间中的对映诱导：开辟超分子催化新领域

为解决对超分子宿主中对映诱导机制及相互作用了解不足的问题，研究人员开展了以对映纯Ga4L612?宿主催化肟不对称还原为主题的研究。结果表明底物与宿主相互作用受空间和电子效应影响，该研究为超分子宿主在不对称催化中的应用奠定了基础。

　　在化学合成的奇妙世界里，手性化合物就像一对对 “孪生兄弟”，看似相似却有着截然不同的性质。在天然产物、 pharmaceuticals（药物）和精细化学品中，手性元素无处不在，这也推动了不对称催化剂设计和机理研究的不断发展。酶作为自然界的 “催化大师”，能通过一系列高度底物特异性的非共价和静电相互作用，在受限的活性位点内实现极高的选择性。然而，酶可催化的反应种类有限，限制了其在不对称催化中的广泛应用。而手性小分子催化剂虽然底物普适性强，能催化多种不对称反应，但要达到酶那样的高选择性却困难重重。

超分子化学的出现为不对称催化带来了新的希望。超分子宿主就像一个精心设计的 “分子容器”，能通过各种非共价和静电相互作用，在空间受限的腔内稳定反应中间体和构象。其中，对映纯的超分子宿主更是有望结合酶和手性小分子催化剂的优势，在富含非共价相互作用的合成微环境中与多种底物相互作用。然而，目前对于这类宿主中对映诱导的机制和相互作用知之甚少，相关研究也极为有限，这使得开发和优化基于对映纯超分子宿主的高选择性反应变得异常困难。

为了揭开超分子宿主中对映诱导的神秘面纱，美国加利福尼亚大学伯克利分校（University of California at Berkeley）和劳伦斯伯克利国家实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory）的研究人员 Elizabeth D. Heafner、Andrew L. Smith、Cristina V. Craescu 等开展了一项重要研究。他们以对映纯的Ga4L612?宿主为催化剂，以吡啶硼烷为还原剂，对一系列芳基、杂芳基和脂肪族肟进行不对称还原，将其转化为羟胺，且反应过程中未发生 N - O 键断裂。该研究成果发表在《Chem》上，为超分子宿主在不对称催化领域的应用开辟了新的道路。

研究人员在这项研究中用到了多种技术方法。通过一系列原位19F - NMR 动力学实验和动力学同位素效应（KIE）实验，深入探究反应机理；利用选择性反转恢复（SIR）NMR 实验，分析对映体的结合行为；借助数据科学分析，将反应性肟参数化为化学意义明确的描述符，揭示影响对映诱导的重要因素。

开发对映选择性宿主催化的肟还原反应范围
研究人员首先以吡啶硼烷为还原剂，在对映纯Ga4L612?宿主 I 的作用下，对苯乙酮肟（2a）和 2 - 戊酮肟（2b）进行不对称还原。优化反应条件后，从 2a 得到 (S) - 1 - 苯乙胺羟胺（3a）的对映体过量（ee）值达到 97%，从 2b 得到 (S) - N -（戊 - 2 - 基）羟胺（3b）的 ee 值为 51%。

随后，研究人员考察了 53 种肟的反应情况。发现底物的空间位阻对催化活性影响显著，芳基肟中，邻位取代基的空间位阻会降低对映选择性，间位取代基通常耐受性较好，对位取代基则耐受性有限。脂肪族肟中，线性脂肪族肟的反应活性和对映选择性普遍高于空间位阻较大的支链或环状肟，但环己基取代的肟是个例外。此外，杂环肟如吡啶基肟在宿主催化下也能成功还原，且具有较高的对映选择性。

剖析反应机理以理解对映诱导
通过原位19F - NMR 动力学实验，研究人员发现反应对宿主呈一级反应动力学，还原剂在 1 当量以上达到饱和，且肟和吡啶硼烷在 NMR 时间尺度上与宿主发生快速交换。KIE 实验表明，反应的速率决定步骤是质子化肟的包封，随后是不可逆的氢负离子转移，生成目标羟胺。

进一步的研究发现，虽然包封过程是动力学限速步骤，但对映诱导主要通过 Curtin - Hammett 控制瞬态的前手性还原剂 - 肟络合物在氢负离子转移过程中实现。同时，研究还探讨了肟异构体的反应性，发现宿主催化的异构化有助于将肟混合物转化为更具反应性的 (E) 异构体，但部分底物的异构体之间很少或没有异构化，其对映选择性降低可能是由于 (E) 肟、还原剂和宿主之间的相互作用差异。

数据科学揭示与对映诱导相关的分子特征
研究人员运用数据科学分析，将反应性肟参数化为化学描述符。主成分分析（PCA）和 k - 均值聚类算法表明，30 种肟底物可分为四个不同类别。单变量相关性分析发现，分子长度（sterimol_L）和肟 α - C 处的埋藏体积与对映选择性相关，较长的分子长度和较小的空间位阻有助于提高对映诱导。这为底物大小和形状对宿主介导的对映诱导的重要性提供了数据支持。

实验和数据科学分析空间和电子效应对对映选择性的影响
由于氢负离子转移是对映决定步骤，研究人员通过改变还原剂和宿主的结构来探究对映选择性的影响。计算肟底物与吡啶探针分子之间的相互作用能发现，肟的 sterimol_L 与相互作用能相关，且与反应的对映选择性也相关。测试不同立体电子性质的吡啶硼烷还原剂发现，对于不同的肟底物，空间和电子效应在决定对映选择性方面的重要性不同，这表明底物与宿主腔内相互作用的重要因素可能因底物而异。

研究结论表明，对映纯的Ga4L612?超分子宿主可在温和条件下实现肟的不对称还原，其独特的结构和对映诱导方式使得一系列芳基、脂肪族和杂芳基肟得以成功还原，包括首例具有路易斯碱性金属配位功能的吡啶基肟。底物范围研究、机理探讨和数据科学分析共同揭示了底物大小和形状与宿主相互作用对映选择性的重要性，同时也表明电子效应同样不可忽视。通过调节吡啶硼烷还原剂，发现多组分反应中底物与宿主之间空间和电子匹配的重要性。该研究不仅展示了超分子宿主在不对称催化中的巨大潜力，还为进一步研究对映诱导机制提供了坚实的基础，有望推动超分子催化领域的深入发展，为未来的化学合成和药物研发带来新的思路和方法。