系统性功能寡核苷酸进化平台：靶向蛋白质降解新策略

编辑推荐：针对传统靶向蛋白降解(TPD)技术中靶向弹头(warheads)与连接体(linkers)优化的瓶颈问题，研究人员开发了基于微珠展示的寡核苷酸-E3配体嵌合体库，通过体外泛素化荧光筛选系统，成功获得可同时结合靶蛋白(BRD4/IRAK4)并募集E3连接酶(CRBN/VHL)的功能性适体(aptamer)嵌合体，降解效率达87%，显著抑制肿瘤生长，为癌症治疗提供了新型工具。

　　在生物医药领域，靶向蛋白降解(TPD)技术正掀起一场革命，但如何精准设计靶向弹头(warhead)和连接体(linker)仍是关键瓶颈。这项研究构建了一个颠覆性的微珠展示平台——将数十亿寡核苷酸片段与E3泛素连接酶配体巧妙拼接成嵌合体库。研究人员采用荧光标记的体外泛素化系统，像"分子钓鱼"般筛选出能同时钩住靶蛋白（如致癌因子BRD4和炎症调控蛋白IRAK4）并招募E3连接酶（CRBN或VHL）的"双面特工"适体。这些智能分子机器最高可实现87%的蛋白降解效率，在细胞实验中有效阻断肿瘤增殖并诱导凋亡。更令人振奋的是，团队还首创了双特异性RNA适体降解剂，如同给细胞安装了"蛋白质清除GPS"。该平台不仅为攻克传统"不可成药"靶点提供了新思路，其模块化设计更可能拓展至调控蛋白质翻译后修饰等领域，或将开启适体治疗的新纪元。