光催化/镍协同催化丙烯酸酯的对映选择性1,2-芳基氨基烷基化反应：高效构建手性α-芳基-γ-氨基酯

编辑推荐：研究团队针对α-芳基取代γ-氨基丁酸（GABA）衍生物合成难题，开发了光氧化还原/Ni双催化体系，实现了丙烯酸酯、(杂)芳基碘化物与α-硅烷基胺的三组分不对称偶联，以最高96% ee值构建了57种手性α-芳基-γ-氨基酯。该工作突破了传统方法对伯烷基底物的限制，为神经药物研发提供了模块化合成平台。

　　γ-氨基丁酸（GABA）作为哺乳动物中枢神经系统最重要的抑制性神经递质，其衍生物如(R)-巴氯芬和(S)-普瑞巴林已成为治疗癫痫、焦虑等疾病的重要药物。然而传统合成方法面临三大挑战：α-芳基取代GABA类似物缺乏高效构建策略；现有金属催化体系难以兼容伯烷基底物；多组分反应中化学选择性和立体控制困难。南昌大学与新加坡国立大学合作团队在《Cell Reports Physical Science》发表研究，通过光氧化还原/Ni双催化实现了丙烯酸酯的三组分不对称芳基氨基烷基化反应。

研究采用4CzIPN光催化剂与手性双咪唑啉（BilM）配体L2/NiBr₂·diglyme催化体系，在NMP/丙酮混合溶剂中，蓝光照射下完成转化。关键实验技术包括：1）自由基捕获与钟实验验证α-氨基自由基中间体；2）循环伏安法分析催化循环电子转移过程；3）可分离镍配合物Ni-I的化学计量反应研究；4）57例底物范围评估与生物活性分子后期修饰。

条件优化显示，NMP/丙酮（1:1）混合溶剂将产率从45%提升至86%，BilM配体L2使对映选择性达94.5:5.5 er。底物拓展证实：(1)含三氟甲基（4）、醛基（6）、硼酸酯（18）等敏感基团的(杂)芳基碘化物均适用；(2)吗啉（38）、哌嗪（43-52）等氮杂环胺类底物兼容性良好；(3)克级反应保持效率，催化剂负载可降至5 mol%。机理研究表明：氮原子邻位稳定伯烷基自由基是关键突破点，通过Ni(0)/Ni(I)/Ni(III)催化循环，依次经历光氧化还原生成α-氨基自由基、丙烯酸酯加成、Ni捕获、芳基碘氧化加成及还原消除等步骤。

该研究实现了三大创新：1）首次将伯烷基底物成功应用于不对称多组分偶联；2）开发了无需预官能团化的γ-氨基酸直接合成策略；3）完成了普瑞巴林类似物（62）等药物中间体的高效构建。工作为神经药物研发提供了模块化工具箱，其"自由基稳定-手性控制"协同机制为惰性碳氢键活化提供了新思路。