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慢性粒单核细胞白血病（CMML）约 30% 会转化为化疗耐药的急变期（BP-CMML），治疗手段有限。研究人员整合多模态数据，对 BP-CMML 进行研究。结果发现其具有独特分子特征和转录异质性，还识别出不同亚型及治疗敏感性差异，为个性化治疗提供方向。
在血液疾病的研究领域，慢性粒单核细胞白血病（CMML）一直是个棘手的难题。CMML 是一种克隆性髓系干细胞恶性肿瘤，临床症状多样，预后较差 ，而且约 30% 的 CMML 患者会进展为急性白血病，即慢性粒单核细胞白血病急变期（BP-CMML）。这一阶段的白血病对化疗极为耐药，治疗效果不佳，患者生存率很低。目前，针对 BP-CMML 的研究相对较少，缺乏深入了解其生物学特性、细胞弱点和治疗靶点的转录组或其他相关数据集，这使得医生在治疗 BP-CMML 患者时缺乏有效的指导，难以制定精准的治疗方案。
为了攻克这些难题，英国曼彻斯特大学等机构的研究人员开展了一项全面且深入的研究。他们整合了临床、实验室、免疫表型和转录组等多模态数据，对 BP-CMML 进行了细致的特征描述、分类和生物学机制探究，相关研究成果发表在《Cell Reports Medicine》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，收集了来自英国曼彻斯特的 The Christie Hospital 和中国台湾的 National Taiwan University Hospital 的患者样本，构建了研究队列。之后，运用 RNA 测序技术对分选的 blasts 细胞进行转录组分析；采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别与 BP-CMML 相关的基因模块；通过随机森林（RF）算法进行无监督学习，整合多参数数据以识别 BP-CMML 的不同亚型 ；还进行了体外药物测试，验证不同亚型对药物的敏感性。
研究结果如下：
- BP-CMML 是一种临床和分子上独特的急性白血病：研究人员对比了 BP-CMML 与其他急性髓系白血病（AML）的差异，发现 BP-CMML 具有独特的体细胞突变分布，且预后明显更差。在 BP-CMML 患者中，TET2、SRSF2、ASXL1 等基因突变频率较高，这些突变与 CMML 常见突变相似，表明在疾病转化过程中这些突变具有稳定性和保留性。同时，BP-CMML 患者的生存时间显著短于其他 AML 患者12。
- BP-CMML blasts 具有转录异质性，并以静止和衰老特征为标志：对 BP-CMML blasts 的转录组分析显示，其与健康对照的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）相比，有 1,814 个差异表达基因。这些基因涉及炎症、髓系分化和细胞周期调控等多种途径，并且 BP-CMML blasts 呈现出静止和衰老特征的上调，这意味着其细胞增殖活性较低，可能是导致化疗耐药的原因之一34。
- 识别与 BP-CMML blasts 相关的新型基因模块：通过 WGCNA 分析，研究人员鉴定出六个不同的基因模块。这些模块与疾病状态或健康状态相关，功能涉及增殖、炎症、髓系分化等多个方面。例如，ME1 模块与细胞周期的 G2/M 期激活相关，ME4 模块与炎症和 AP1 复合物激活相关，ME5 模块与髓系分化和调节有关。模块表达在不同 BP-CMML 病例中存在差异，反映了疾病的不同成熟阶段56。
- 随机森林多参数数据整合识别出两种核心 BP-CMML 亚型：研究人员整合临床、免疫表型和转录组数据，利用随机森林算法进行无监督聚类，识别出两种主要的 BP-CMML 亚型：C1 和 C2。C1 亚型具有较高的骨髓 blasts 比例、更高的 CD34 和 CD117 表面表达；C2 亚型则具有较高的侧向散射面积（SSC-A）以及 CD123 和 CD56 表达。两种亚型在转录组特征上也存在明显差异，C1 亚型与 HSC 和祖细胞样特征相关，C2 亚型与髓系分化特征相关78。
- BP-CMML 亚型的转录差异揭示了不同的生物学驱动因素：比较 C1 和 C2 亚型的转录组发现，它们在基因表达和信号通路上存在显著差异。C1 亚型相对富集与核糖体生物发生、HSC 增殖等相关的基因和通路；C2 亚型则富集与炎症反应、细胞增殖和化疗耐药相关的通路，如 IL-6/JAK2/STAT3、MTOR 信号通路等。此外，还发现了一些潜在的免疫检查点分子，如 CD70 和 B7H3（CD276）在 BP-CMML 中上调，可能成为治疗靶点89。
- BP-CMML 亚型对常用 AML 药物的敏感性不同：研究预测并验证了 C1 和 C2 亚型对常用 AML 药物的敏感性差异。C1 亚型对阿扎胞苷相对耐药，C2 亚型对维奈托克、柔红霉素和阿糖胞苷相对耐药。同时，研究还发现药物敏感性与特定的基因模块和基因型相关。例如，阿扎胞苷耐药与干细胞模块 ME3 密切相关，维奈托克耐药与髓系分化模块 ME5 相关1011。
- BP-CMML 亚型对新型小分子药物的转录敏感性不同，且反应预测与成熟状态相关：进一步分析发现，BP-CMML 亚型对新型小分子药物的敏感性存在差异，且这种差异与疾病的成熟状态相关。通过对药物敏感性谱的分析，发现受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂对不成熟亚型（C1A - C1C）更为敏感，而周期蛋白依赖性激酶（CDK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶（PIK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂对成熟亚型（C2A 和 C2B）可能更有效。研究人员还开发了一个基于临床和免疫表型数据的原型决策树模型，用于区分 C1 和 C2 亚型，具有较高的预测准确性1213。
在结论和讨论部分，研究人员强调，他们的研究整合了多维度数据，揭示了 BP-CMML 的异质性，将其分为不成熟和成熟亚型，这些亚型在生物学和转录谱上存在差异，进而导致药物敏感性不同。这为 BP-CMML 的个性化治疗提供了初步框架，具有重要的临床意义。同时，研究也指出了一些局限性，如样本量相对较小，缺乏外部验证等。未来需要开展多中心协作研究，收集更多样本，进一步验证和完善这一分类和治疗策略，探索 CMML blast 转化的发病机制，寻找更多的治疗靶点，为 BP-CMML 患者带来更好的治疗前景。
