Nanrilkefusp alfa（SOT101）：IL-15Rβγ超激动剂在晚期癌症治疗中的新希望

为解决多数晚期癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICB）单药治疗响应不佳的问题，研究人员开展了 Nanrilkefusp alfa（SOT101）作为单药或与抗 PD-1 联合治疗晚期癌症的研究。结果显示其安全性良好且有早期临床疗效，为晚期癌症治疗提供了新策略。

　　在癌症治疗领域，免疫疗法的出现为众多患者带来了新的希望。然而，目前免疫检查点阻断（ICB）疗法，尤其是针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）或其配体（PD-L1）的单药治疗，虽已成为许多晚期实体恶性肿瘤的标准治疗方案，但大多数患者并不能从中获得长期益处。这主要是因为存在原发性或继发性耐药，其中一个关键因素是肿瘤浸润的抗肿瘤效应淋巴细胞数量有限。因此，开发新的免疫治疗策略，以调动和扩大抗肿瘤效应淋巴细胞，实现有效且持久的抗肿瘤免疫反应，成为癌症研究领域亟待解决的重要问题。

为了应对这些挑战，来自法国古斯塔夫?鲁西研究所（Gustave Roussy）、西班牙巴塞罗那瓦尔德希伯伦肿瘤研究所（Vall d’Hebron Institute of Oncology）等多个研究机构的研究人员，开展了关于 Nanrilkefusp alfa（SOT101）的研究。Nanrilkefusp alfa 是一种白细胞介素 15（IL-15）受体 βγ 超激动剂，能刺激自然杀伤（NK）细胞和 CD8⁺T 细胞，进而促进先天性和适应性抗肿瘤炎症微环境的形成。相关研究成果发表在《Cell Reports Medicine》上。

研究人员主要运用了动物实验、细胞实验和临床试验这几种关键技术方法。在动物实验方面，选用 C57BL/6 小鼠构建皮下肺人乳头瘤病毒 16 E6/E7 表达的 TC-1 和前列腺 TRAMP-C2 小鼠肿瘤模型；细胞实验则对人外周血单个核细胞（PBMCs）以及食蟹猴的相关细胞进行体外培养和检测；临床试验开展了一项多中心、开放标签的 1/1b 期首次人体试验（AURELIO-03，NCT04234113），招募了 51 例晚期 / 转移性实体瘤患者。

研究结果如下：

1. Nanril 作为单药或与抗 PD-1 抗体联合诱导强大的抗肿瘤疗效和炎症性肿瘤微环境：在 TC-1 和 TRAMP-C2 小鼠模型中，Nanril 单药治疗在早期治疗阶段显著减缓肿瘤发展，该效果主要依赖 NK 和 CD8⁺T 细胞。晚期治疗时，Nanril 也能显著降低肿瘤生长速度，且联合抗 PD-1 抗体可预防 60% 小鼠的肿瘤发展。这表明 Nanril 单药或联合抗 PD-1 抗体治疗的抗肿瘤效果与多种免疫细胞群体有关。
2. 基于食蟹猴研究选择皮下给药的最佳临床方案：通过对食蟹猴的研究发现，与静脉注射相比，皮下给药可诱导更强的 NK 和 CD8⁺T 细胞增殖，且生物利用度更高。综合考虑，确定在每个 21 天周期的第 1、2、8 和 9 天皮下给药为最佳临床方案，并根据研究结果提出了有效的人体剂量范围为 1 - 50mg/kg。
3. Nanril 在人类癌症患者中耐受性良好：在 51 例晚期 / 转移性实体瘤患者中开展的临床试验显示，Nanril 单药治疗剂量高达 12mg/kg 时未出现剂量限制性毒性（DLTs），联合治疗时 6.0mg/kg 出现 1 例 DLT。大多数治疗中出现的不良事件（TEAEs）为 1 或 2 级，最常见的是发热、注射部位反应和寒战。基于安全性和药代动力学（PK）、药效学（PD）数据，确定推荐的 2 期剂量为 12mg/kg。
4. Nanril 在人类癌症患者中显示出有前景的抗肿瘤活性：在单药治疗部分，1 例转移性皮肤鳞状细胞癌患者对 Nanril 单药治疗有部分缓解（PR），5 例患者病情稳定（SD）；联合治疗部分，1 例间皮瘤患者完全缓解（CR），3 例患者 PR，10 例患者 SD。联合治疗部分的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均优于单药治疗部分，且在 6 - 12mg/kg 剂量组中，联合治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）更高。
5. Nanril 在治疗癌症患者的血液和肿瘤中具有免疫刺激特性：在患者外周血中，Nanril 单药或联合治疗可增加与预期作用模式相关的 PD 标志物，包括增殖的 NK 细胞、NKT 细胞、总记忆和效应记忆 CD8⁺T 细胞和 CD4⁺T 细胞等。在肿瘤中，Nanril 单药治疗增加了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的密度和相关基因的表达，联合治疗则进一步增强了这些效果，且在有临床获益的患者中更为明显。

研究结论和讨论部分指出，Nanril 作为单药或与 pembrolizumab 联合治疗具有良好的安全性，并在多种肿瘤类型的患者中显示出临床益处，包括对 ICB 治疗进展的患者。虽然患者血液和肿瘤中的免疫变化与预期作用模式一致，但仍需进一步临床试验确定这些变化是否能可靠预测患者的临床结局。该研究为晚期癌症的治疗提供了新的方向，其非临床和初步临床经验表明，Nanril 可激活免疫系统，诱导肿瘤微环境的炎症变化，有望成为治疗某些肿瘤类型的有效单药，或增强其他免疫疗法的效果。目前，Nanril 联合 pembrolizumab 和 cetuximab 的扩展评估正在 2 期临床试验中进行，这将为癌症治疗带来更多可能。