预测结核药物疗效：从体外数据到临床前和临床模型的突破

为解决缺乏预测结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）药物体内疗效体外检测方法的问题，研究人员开展从体外数据预测结核病药物在临床前和临床模型中疗效的研究。他们识别出相关体外检测组合，能预测体内疗效，这有助于筛选药物候选物、加速药物开发。

　　结核病（Tuberculosis，TB），这个曾在历史长河中肆虐的 “白色瘟疫”，即便在医学高度发达的今天，依旧是全球公共卫生领域的一大顽疾。据 2022 年数据显示，结核病稳坐传染病致死率榜首。目前，虽有由四种药物组成的标准疗法，但漫长的治疗周期和严格的服药要求，使得治愈之路困难重重。研发能缩短疗程的新药迫在眉睫。在新药研发的漫漫长路上，体外检测是探索药物潜力的前沿阵地。传统的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）检测，虽应用广泛，却存在致命缺陷。它在营养丰富的培养基中进行，这种环境与结核杆菌在人体宿主内的生长环境大相径庭。在人体中，结核杆菌生长缓慢，对药物的敏感性也随之降低，而 MIC 检测无法模拟这一关键特性。此外，新型体外检测方法层出不穷，可究竟哪种检测能精准预测药物的体内疗效，科学界尚无定论。这就好比在黑暗中摸索，没有明确的方向，不仅浪费大量资源，还严重阻碍新药研发进程。

在此背景下，来自美国加利福尼亚大学旧金山分校等多机构的研究人员挺身而出，开启了一项意义非凡的研究。他们致力于从体外数据预测结核病药物在临床前和临床模型中的疗效，相关成果发表于《iScience》。

为开展这项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，精心收集并整合来自已发表文献和合作实验室的体外检测数据，涵盖多种检测方法和药物效力数据。同时，构建了一个庞大的包含小鼠和人类药代动力学 - 药效学（Pharmacokinetic-Pharmacodynamic，PK-PD）数据的模型库。在数据分析阶段，借助多种 R 语言工具包进行探索性数据分析、特征选择，运用多项回归等方法筛选出有价值的体外检测组合 。

下面来看具体的研究结果：

1. 丰富体外检测数据集的构建：研究人员精心收集了针对 10 种一线和二线抗结核药物的 31 种独特体外检测数据，这些数据与相应的 PK-PD 模型及临床数据紧密相连。依据检测环境和生物学意义，将这些检测分为四类：模拟细胞外快速复制环境的营养丰富培养基检测、通过营养替代或缺失减缓结核杆菌复制的检测、反映免疫系统作用使结核杆菌进入更持久状态的巨噬细胞检测，以及模拟严重感染时坏死病灶核心的体外干酪样坏死物检测。经过筛选，排除部分数据缺失或不完整的检测后，保留了关键数据用于后续分析。
2. 最具信息价值体外检测的特征选择：为减少模型冗余，研究人员依据检测信息完整性和相关性进行特征选择。通过两两相关性分析，挑选出与其他检测相关性高的代表性检测，同时纳入与其他检测无高相关性的独特检测，最终确定 14 种体外检测作为关键特征。
3. 特征扰动实验：研究人员通过创建体外检测的不同组合进行特征扰动实验，结果发现四组或更少的体外检测组合就能预测体内 EC₅₀ 。其中，由人类巨噬细胞、丁酸、塔夫茨胆固醇和低氧恢复检测（LORA） MIC 组成的四检测组合，以及单个 NIAID 高胆固醇检测表现优异。但部分药物如贝达喹啉（bedaquiline，BDQ）和利奈唑胺（linezolid，LZD）的效力预测存在挑战，这主要归因于其独特的体外检测特性和体内 EC₅₀ 分布。
4. 新药物体内 EC₅₀的预测：研究人员选取新的结核药物进行外部验证，结果表明，上述体外检测组合能合理预测新药物的体内 EC₅₀ 。例如，在对苏特立唑（sutezolid，SZD）、TBAJ - 587 和 TBAJ - 876 的验证中，大部分预测结果准确。
5. 小鼠 CFU 曲线的预测：将预测的体内 EC₅₀ 与小鼠 PK 和细菌动力学模型相结合，研究人员成功预测了小鼠体内菌落形成单位（Colony-Forming Unit，CFU）随时间的变化。模型的预测区间与实际观测数据高度重叠，仅 BDQ 的疗效出现高估情况。
6. 临床早期杀菌活性（Early Bactericidal Activity，EBA）的预测：研究人员将临床药物暴露数据与预测的暴露 - 反应关系相结合，对 10 种药物在 14 项临床试验中的 EBA 进行预测。结果显示，大部分预测结果与临床数据相符，再次证明体外数据预测体内疗效的可行性。

研究结论与讨论部分指出，研究人员系统评估了 30 多种体外检测方法预测结核药物体内疗效的潜力，确定了四种体外检测组合，可有效捕捉药物体内效力。这一成果意义重大，它为不同模型系统间暴露 - 反应关系的转化搭建了桥梁，能指导临床前给药方案设计和临床试验药物筛选。同时，研究也揭示了结核杆菌感染的异质性，强调多检测组合的必要性。不过，研究存在一定局限性，如数据集规模有限、部分药物预测困难、缺乏药物未结合分数信息等。但总体而言，该研究为结核病药物研发带来了新的曙光，为后续研究指明了方向，有望加速新型抗结核药物的问世，让人类在抗击结核病的征程中迈出坚实的一步。