乙酰胆碱在人类和小鼠内嗅皮层功能及年龄相关功能障碍中的核心作用

编辑推荐：本研究通过PET/MRI成像和动物实验，首次揭示基底前脑胆碱能神经元(MS/vDB)到内嗅皮层(EC)的投射退化是认知衰老的早期特征。团队发现EC区胆碱能输入(VAChT密度)降低与物体位置记忆(SVOLT-D/DOR)障碍显著相关，且在Aβ+Tau+小鼠模型中加速出现。该研究为阿尔茨海默病早期诊断提供了新的胆碱能环路靶点。

　　

随着全球老龄化进程加速，年龄相关的认知功能衰退已成为重大公共卫生问题。在众多脑区中，内嗅皮层(Entorhinal Cortex, EC)因其在记忆形成中的枢纽地位而备受关注——它既是海马体主要的信息输入输出通道，又是阿尔茨海默病(AD)病理最早累及的区域。然而，究竟是什么机制导致EC在衰老过程中如此脆弱？这个问题的答案可能隐藏在一群特殊的神经元中：基底前脑胆碱能神经元(Basal Forebrain Cholinergic Neurons, BFCNs)。

美国国立神经疾病与中风研究所(NIH)联合石溪大学的研究团队在《Cell Reports》发表的重要研究，首次通过跨物种实验揭示了胆碱能系统与EC功能障碍的因果关系。研究人员采用多模态研究方法，结合人类正电子发射断层扫描(PET)/磁共振成像(MRI)和转基因小鼠模型，系统评估了从分子到行为层面的变化。

关键技术方法包括：1) 对12名健康老年人进行[¹⁸F]VAT-PET定量检测囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)密度；2) 使用空间视觉物体学习任务(SVOLT)评估EC相关认知功能；3) 建立5XFAD×NOS2^-/-小鼠模型模拟Aβ和tau病理；4) 通过ChAT-tau:eGFP转基因小鼠可视化胆碱能神经支配；5) 采用化学遗传学(CAV2-DIO-hM4Di)特异性抑制EC投射胆碱能神经元。

EC功能损伤与胆碱能输入减少相关
在人类研究中，轻度认知障碍组(OA-I)在延迟物体位置记忆任务(SVOLT-D)中表现显著较差，且其EC区[¹⁸F]VAT分布容积(V_T)降低。扩散MRI显示OA-I组内侧隔核/斜角带垂直支(MS/vDB)到EC的白质完整性受损，表现为各向异性分数(FA)降低和平均扩散率(MD)升高。

跨物种验证的胆碱能退化模式
在12月龄野生型小鼠中，EC胆碱能终端密度降低41%，同时位移物体识别(DOR)任务表现下降。值得注意的是，3月龄Aβ+Tau+小鼠已出现类似退化，提示AD病理加速了这一过程。cFos成像显示两组小鼠在DOR任务中EC神经元激活程度均减弱。

胆碱能神经元功能早于细胞丢失
虽然MS/vDB区胆碱能神经元总数未减少，但其任务相关激活显著降低。化学遗传学抑制该群体即可重现衰老相关的DOR缺陷，证实其功能必要性。单细胞记录显示Aβ+Tau+小鼠EC基线活动亢进但任务诱导激活不足，提示胆碱能输入缺失导致神经环路失调。

胆碱能-EC环路是认知衰老的敏感指标
通过整合人和小鼠数据建立的复合评分显示，EC胆碱能完整性与认知表现呈强相关(r_S=0.75)。这种关联在健康组和损伤组中均成立，表明该环路退化是连续谱变化而非全或无现象。

这项研究的突破性发现在于确立了BFCN→EC环路在认知衰老中的核心地位。不同于传统观点认为胆碱能损伤是AD晚期的伴随现象，该研究证明其功能异常早于明显细胞丢失和病理沉积。临床转化方面，[¹⁸F]VAT-PET有望成为早期诊断工具，而MS/vDB胆碱能神经元则为干预提供了精准靶点。理论层面，研究揭示了不同胆碱能亚群对衰老的差异性脆弱度，为理解神经调制系统的异质性提供了新视角。

未来研究需解决几个关键问题：如何区分EC亚区(aLEC vs pLEC)的特异性变化？胆碱能退化与Aβ/tau沉积的时空关系？以及最关键的——早期增强胆碱能传输能否阻止认知衰退？这些问题的答案将直接影响AD防治策略的开发。