钙诱导 TMC1-CIB2 复合物构象变化与听力损失关联的关键机制解析

为探究 Ca2+在机械电转导（MET）中的调控机制，研究人员开展了 TMC1-CIB2 复合物的相关研究。结果发现 Ca2+结合会诱导其构象变化，干扰 CIB2 钙结合位点影响 MET 功能。该研究阐明了 TMC1 相关听力损失的分子机制。

　　TMC1（transmembrane channel-like protein 1）是一种与耳聋相关的独特致病基因，其编码的跨膜通道样蛋白 1 是听觉机械电转导（MET，mechano-electrical transduction）机制的关键组成部分，存在常染色体显性和隐性遗传模式的变异。然而，Ca²⁺在 MET 中的调控分子机制尚不清楚。钙和整合素结合蛋白 2（CIB2，Calcium and integrin-binding protein 2）也是一种与耳聋相关的 MET 成分，能够与 Ca²⁺结合。研究表明，TMC1-CIB2 复合物会发生 Ca²⁺诱导的构象变化。研究人员在 TMC1 上鉴定出一个脊椎动物特有的结合位点，该位点可与脱辅基形式的 CIB2（apo CIB2）相互作用，且这一作用与听力损失有关。利用体外（ex vivo）小鼠器官型耳蜗模型，研究人员证实破坏 CIB2 的钙结合位点会干扰 MET 通道的电导率。在系统分析听力损失变异后，研究人员观察到 TMC1 的显性突变集中在假定的离子孔周围或与 CIB2 的结合界面处。这些发现阐明了 TMC1 相关听力损失的分子机制。