KRAS4B致癌突变体促非小细胞肺癌进展的新机制及潜在治疗靶点

为探究致癌 KRAS 突变体驱动非小细胞肺癌（NSCLC）进展的调控机制，研究人员开展了关于泛素特异性肽酶 25（USP25）与环指蛋白 31（RNF31）相互作用的研究。结果发现 USP25 可促进 NSCLC 进展，该研究为 KRASmuts相关癌症提供了潜在治疗靶点。

　　Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）致癌突变是包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种癌症的遗传驱动因素。然而，致癌 KRAS 突变体驱动 NSCLC 进展的调控机制尚未完全明确。研究表明，泛素特异性肽酶 25（USP25）可独立于其去泛素化酶活性，阻碍环指蛋白 31（RNF31）介导的 KRAS 致癌突变体（KRAS^muts）的线性泛素化，这有助于 KRAS^muts的质膜（PM）定位及其下游致癌信号传导。重要的是，在 KRAS^muts驱动的自发性 NSCLC 小鼠模型和异种移植模型中，敲除（KO）USP25 可有效抑制肿瘤生长和 RAS 信号传导，而额外缺失或抑制 RNF31 可恢复这一过程。值得注意的是，在 KRas^G12D驱动的 NSCLC 模型中敲入 USP25^C178A不能抑制癌症进展，将 USP25^C178A重组到 USP25 敲除的 A549 细胞中可恢复肿瘤生长。这些发现揭示了 USP25 和 RNF31 在致癌 KRAS 驱动的 NSCLC 进展中此前未被认识的作用，并为 KRAS^muts相关癌症提供了潜在的治疗靶点。