PARP2活性位点螺旋解旋机制揭示DNA损伤诱导酶活化的新范式

来自国际顶尖团队的研究人员针对PARP1/2抑制剂临床差异性问题，通过结构生物学手段解析了PARP2独特的激活机制。研究发现PARP2需解旋活性位点310螺旋才能完全激活，而PARP1的同源区域本就处于动态构象。该成果为开发特异性PARP2抑制剂提供了关键结构基础，对优化癌症靶向治疗策略具有重要指导意义。

　　研究发现聚(ADP-核糖)聚合酶2（PARP2）具有双重自抑制机制：其活性位点存在关键的3₁₀螺旋结构，必须发生构象解旋才能响应DNA损伤实现完全激活。与PARP1不同，PARP2的螺旋结构在静息状态下保持稳定，这种独特的激活途径解释了临床PARP抑制剂（PARPi）对两种同源酶的作用差异。特别值得注意的是，只有奥拉帕尼（Olaparib）能稳定PARP2的活性位点螺旋，这为开发选择性抑制剂提供了结构模板。研究还发现PARP2的螺旋结构域与催化域存在特异的动态通讯，而组蛋白PARylation因子HPF1并不影响其自抑制解除过程。这些发现揭示了PARP家族成员在分子激活机制上的显著分化，为癌症治疗中PARPi的精准应用奠定了理论基础。