突破传统认知：METTL1 非甲基转移酶功能在 tRNA 氨酰化及肿瘤转化中的关键作用

为明确人类癌症中 12q13 - 15 染色体扩增涉及的致癌基因，研究人员利用斑马鱼脂肪肉瘤模型开展研究。发现包括 METTL1 在内的多个基因可促进肉瘤发生，且 METTL1 致癌功能不依赖其甲基转移酶活性。该研究为肿瘤治疗提供新思路。

　　在人类癌症中，源自 12q13 - 15 的染色体物质扩增较为常见，这被认为会导致多个协同致癌基因的过表达。为了确定其中涉及的致癌基因，研究人员运用斑马鱼脂肪肉瘤模型，过表达人类脂肪肉瘤中反复扩增的基因。研究发现，多个基因过表达后与 AKT 协同促进肉瘤发生，其中就有 tRNA 甲基转移酶（METTL1）。令人惊讶的是，AKT 会磷酸化 METTL1 使其酶活性失活。事实上，模拟磷酸化的 S27D 或催化失活的等位基因与野生型 METTL1 的致癌活性相似。研究还发现，METTL1 能结合多 tRNA 合成酶复合物（该复合物包含许多细胞氨酰 - tRNA 合成酶），且在不依赖其甲基转移酶活性的情况下，促进 tRNA 氨酰化、多聚核糖体形成以及蛋白质合成。METTL1 扩增的脂肪肉瘤对放线菌素 D（一种核糖体生物发生的临床抑制剂）高度敏感。由此提出，METTL1 过表达通过刺激 tRNA 氨酰化、蛋白质合成和肿瘤细胞生长来促进肉瘤发生，且该过程不依赖其甲基转移酶活性。