编辑推荐：
黑色素瘤脑转移（MBM）患者预后差，免疫治疗部分患者无响应。研究人员针对 MBM 展开研究，发现小胶质细胞 Rela/NF-κB 通路激活促进 MBM，靶向该通路可重编程小胶质细胞，增强抗肿瘤免疫，提高免疫治疗响应，为 MBM 治疗提供新策略。
在癌症的世界里，黑色素瘤可谓是一个 “狠角色”。它是一种极具侵袭性的皮肤癌，尤其爱往大脑 “跑”，形成黑色素瘤脑转移（MBM）。一旦出现脑转移，患者的预后往往很差。尽管近年来，随着靶向治疗和免疫治疗等新型疗法的出现，转移性黑色素瘤患者的预后有了一定改善，但 MBM 患者的治疗现状仍不乐观。一方面，MBM 的生物学特性尚未被完全了解，其独特的特征给有效治疗带来了巨大挑战；另一方面，免疫治疗虽对部分患者有效，但仍有许多患者，比如有症状的 MBM 患者或接受类固醇治疗的患者，无法从中获益。而且，大脑免疫微环境在 MBM 治疗中的作用也模糊不清。在这样的背景下，深入探究 MBM 的发病机制和寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。
为了解开这些谜团，来自西班牙的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Cancer Cell》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在实验模型方面，使用了 NRAS 驱动的 MBM 模型等多种小鼠模型；在基因分析技术上，进行了单细胞转录组学分析和 RNA 测序；细胞分析技术则运用了荧光激活细胞分选（FACS）；此外，还通过免疫荧光染色来观察细胞和组织的变化。同时，研究使用的人类 MBM 样本来自 MD Anderson 癌症中心。
下面来看看具体的研究结果：
- 小胶质细胞塑造 MBM 定植：研究人员利用两种实验性同基因 MBM 小鼠模型，通过注射 Nras * 和 B16F10 细胞构建模型。分析发现，肿瘤相关巨噬细胞中，驻留小胶质细胞占多数。通过实验证明，在 MBM 定植早期，驻留小胶质细胞起到抗肿瘤作用，去除小胶质细胞会增加 MBM 负担。
- 小胶质细胞 NF-κB/sB 通路在 MBM 进展中被激活：研究发现，大脑巨噬细胞在 MBM 进展中会从抑制肿瘤转变为促进肿瘤生长。对肿瘤相关小胶质细胞（TA-MG）和巨噬细胞（TA-MACs）进行 RNA 测序分析，发现 TA-MG 的转录组发生变化，Rela/NF-κB 信号通路被激活。在人类 MBM 样本中也证实了 NF-κB 信号在肿瘤相关巨噬细胞中被激活。
- 靶向 Rela/NF-κB 信号抑制 MBM 生长并延长小鼠生存期：研究人员构建了 Cx3cr1CreER-Rela小鼠模型，发现 Rela 基因缺失或使用 NF-κB 抑制剂 DHMEQ 处理，均可降低 MBM 负担，延长小鼠生存期，且对颅外黑色素瘤生长无影响，表明小胶质细胞 NF-κB 信号在 MBM 进展中有特定作用。
- Rela/NF-κB 靶向促进 MBM 中小胶质细胞重编程：对 Rela 条件性敲除（cKO）和野生型（WT）小鼠的 MBM 进行单细胞 RNA 测序，发现靶向 Rela/NF-κB 可促进小胶质细胞重编程，使促炎小胶质细胞（PIM）数量增加，且 PIM 具有增强的抗原呈递能力和调节免疫反应的作用。
- 小胶质细胞重编程增强 MBM 中的抗肿瘤免疫：研究表明，靶向小胶质细胞 Rela/NF-κB 可使 MBM 中 T/NK 细胞趋化因子水平升高，吸引更多 CD3+、CD3+/CD8+细胞毒性 T 细胞和 CD45+NK1.1+NK 细胞浸润，增强抗肿瘤免疫。
- Rela/NF-κB 靶向改善 MBM 对免疫治疗的反应：分析接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗患者的 MBM 样本发现，NF-κB 活性与患者对 ICI 的反应相关。在小鼠实验中，靶向 Rela/NF-κB 与 ICI 联合治疗，可显著降低 MBM 负担，提高免疫治疗效果。
研究结论和讨论部分指出，小胶质细胞在 MBM 中具有环境依赖性作用，在肿瘤定植早期起保护作用，而在肿瘤生长阶段则促进肿瘤发展。这种转变与小胶质细胞 NF-κB 信号通路的激活有关。靶向 Rela/NF-κB 通路可重编程小胶质细胞，增强抗肿瘤免疫，改善对 ICI 的反应，为黑色素瘤脑转移患者的治疗提供了一种有前景的策略。这一研究成果为未来 MBM 的临床治疗开辟了新方向，有望提高患者的生存率和生活质量，对推动黑色素瘤脑转移的治疗进展具有重要意义。
