肺癌中 ALK 信号通路的代谢靶点 GUK1：调控 GDP 合成与肿瘤生长

本研究聚焦肺癌代谢脆弱性，揭示 ALK 信号通路靶点 GUK1 的关键作用，为肺癌治疗提供新思路。

　　在肺癌研究领域，人们对由癌基因驱动的肺癌代谢弱点知之甚少。本研究通过在间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排（“ALK+”）的患者来源细胞系中进行磷酸化蛋白质组学筛选，发现鸟苷酸激酶 1（GUK1）是一种鸟苷二磷酸（GDP）合成酶，也是肺癌中 ALK 信号通路的靶点。研究证实，ALK 可与 GUK1 结合，并在酪氨酸 74（Y74）处磷酸化 GUK1，从而增加 GDP 的生物合成。对 ALK+ 患者肿瘤标本进行空间成像显示，GUK1 的磷酸化增强，并与原位的嘌呤核苷酸显著相关。抑制 GUK1 的磷酸化可减少细胞内 GDP 和鸟苷三磷酸（GTP）水平，并降低丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号和 Ras-GTP 负载。不能被磷酸化的 GUK1 变体（Y74F）在体外和体内均能减少肿瘤增殖。除 ALK 外，肺癌中的其他癌基因融合蛋白也能调节 GUK1 的磷酸化。这些研究可能为开发针对癌基因驱动肺癌的代谢依赖性的新疗法铺平道路。