m6A修饰破坏突变：肿瘤发生的新机制与治疗靶点

研究人员发现m6A修饰破坏突变（m6A-DMs）在肿瘤发生中的作用，揭示其对肿瘤抑制基因的影响及潜在治疗意义。

　　在肿瘤发生过程中，癌细胞会积累大量突变，包括不改变蛋白质氨基酸序列的同义突变。N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是一种转录后修饰，在肿瘤发生中扮演关键角色。研究人员识别出12,849个可能干扰m⁶A修饰模式的癌症基因组突变，称为“m⁶A修饰破坏突变（m⁶A-DMs）”，包括同义m⁶A修饰破坏突变（sm⁶A-DMs）和错义m⁶A修饰破坏突变（mm⁶A-DMs）。其中，sm⁶A-DMs在肿瘤抑制基因（如CDKN2A和BRCA2）中富集。通过表观转录组编辑技术，研究人员发现操纵特定sm⁶A-DM位点的m⁶A水平会影响mRNA稳定性。进一步实验表明，引入CDKN2A sm⁶A-DMs可促进肿瘤生长，而BRCA2 sm⁶A-DMs则使肿瘤对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）治疗更为敏感。该研究揭示了sm⁶A-DMs作为潜在致癌驱动因素的作用，为同义突变在肿瘤发生中的意义提供了新的见解，并为相关治疗提供了理论基础。