拷贝数变异(CNV)通过干扰神经祖细胞增殖影响大脑皮层表面积扩张的机制研究

本研究通过整合39,015例社区队列数据，首次系统揭示了全基因组范围内拷贝数变异(CNV)与大脑皮层表面积(SA)的关联机制。研究人员发现CNV缺失/重复通过干扰胎儿期神经祖细胞(RG/IPC)基因共表达网络，显著影响皮层扩张过程，尤其在多模态皮层区域表现更显著。该成果发表于《Nature Communications》，为理解神经发育障碍的遗传机制提供了新视角。

　　

人类大脑皮层表面积(SA)的扩张主要发生在胎儿期和出生后早期，这一过程对认知能力和精神疾病易感性具有深远影响。尽管全基因组关联研究(GWAS)已发现数百个与SA相关的常见变异位点，但罕见拷贝数变异(CNV)对皮层扩张的影响机制仍不清楚。CNV作为基因组结构变异的重要类型，能直接导致基因剂量变化，是研究基因功能与表型关系的理想模型。然而由于单个CNV的罕见性(<1/5000)，传统研究方法难以评估其整体效应。

为破解这一难题，来自加拿大蒙特利尔大学的研究团队联合IMAGEN等国际联盟，创新性地采用"虚拟个体发育"(virtual ontogeny)分析方法，整合39,015例社区队列(IMAGEN、SYS和UKBB)的脑影像与基因组数据。研究聚焦11个具有胎儿期基因表达数据的皮层区域，系统评估了CNV对SA的影响及其发育机制。

关键技术方法包括：1) 基于PennCNV和QuantiSNP算法检测≥50kb的CNV；2) 使用线性混合效应模型量化CNV负荷与SA的关联；3) 通过胎儿皮层(12-22孕周)单细胞转录组数据定义神经祖细胞标记基因；4) 创新性应用空间共表达分析揭示CNV作用机制；5) 对1q21.1、16p11.2和22q11.2三个临床相关CNV进行特异性分析。

CNVs和表面积

研究发现全基因组范围内，CNV缺失和重复均与较小SA显著相关。使用基因功能缺失不耐受评分(1/LOEUF)量化CNV负荷时，缺失每增加1分导致SA平均降低0.0065SD(p=1.75E-05)，重复每增加1分降低0.0022SD(p=5.81E-04)。这种剂量效应在缺失中更为显著，可能反映基因表达改变幅度的差异。

虚拟个体发育分析

通过关联CNV-SA效应谱与胎儿皮层细胞特异性基因表达，发现缺失相关SA变化与神经祖细胞(径向胶质细胞和中间祖细胞)基因表达显著空间相关。这种关联在多模态皮层(如前额叶、颞叶联合区)比单模态皮层更为突出，与这些区域神经祖细胞基因的高表达模式一致。

祖细胞基因网络中的近端和远端基因

基于与神经祖细胞基因的空间共表达水平，将CNV基因分为"近端"(高共表达)和"远端"(低共表达)两组。结果显示：近端基因缺失(非远端基因)与SA减小显著相关(β=-0.0512SD/基因，p=1.34E-03)。这些近端基因富集于DNA复制修复、辅因子代谢等通路，并形成以H4C1、CENPA为核心的蛋白互作网络。

基因表达数量性状位点(eQTL)与表面积

在30,083例非CNV携带者中，构建543个近端基因的胎儿皮层eQTL评分。发现54个基因(如HADHB、PRRT2)的eQTL与SA显著相关，其中4个通过FDR校正。这些关联在多模态皮层更强(t=-2.23,p=0.030)，与神经祖细胞基因的区域表达差异模式一致。

特定CNVs和表面积

对三个临床相关CNV(1q21.1、16p11.2和22q11.2)的分析显示：1q21.1和22q11.2缺失分别导致SA减小1.04SD和0.57SD，而其重复则增加SA；16p11.2呈现相反模式。虚拟个体发育分析再次验证神经祖细胞增殖是共同作用机制。

这项研究首次在全基因组层面阐明CNV通过干扰神经祖细胞增殖影响皮层扩张的分子机制。创新性地将空间共表达分析与脑影像遗传学相结合，证实了径向单位假说在人类皮层发育中的普适性。发现多模态皮层对CNV更敏感的特性，为理解高级认知功能的遗传基础提供新线索。对临床相关CNV机制的解析，为神经发育障碍的早期干预提供了潜在靶点。研究建立的"基因共表达-细胞发育-脑结构-认知功能"多尺度分析框架，为后续脑科学研究树立了新范式。