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为解决抑郁症遗传度解释缺失及基因与童年虐待（CM）对抑郁症影响不明的问题，北大六院等单位研究人员开展相关研究。发现 IDO2 与 CM 的交互作用影响抑郁症。该研究为精准治疗带来新方向，强烈推荐科研读者阅读。
在当今社会，抑郁症如同一个隐匿的 “杀手”，严重影响着人们的身心健康，它已经成为导致残疾的主要原因之一。科学家们一直致力于探寻抑郁症背后的成因，其中基因和环境因素的作用备受关注。过往的研究发现，抑郁症具有一定的遗传性，通过双胞胎和家族研究估计，其遗传度在 30 - 40% 之间。然而，专注于常见单核苷酸多态性（SNP）的全基因组关联研究（GWAS）却只能解释 5% - 10% 的抑郁症患病风险差异 ，这就像是拼图中缺失了关键的大片，“失踪” 的遗传度让科学家们困惑不已。
与此同时，童年虐待（Childhood maltreatment，CM）被公认为是抑郁症发展的一个关键风险因素。而且有研究表明，在创伤存在的情况下，基因对抑郁症的影响会被放大，显著的基因 - 创伤相互作用能解释 7% - 20% 的抑郁症风险差异 。之前也有基因 - 环境（G - by - E 或 G×E）研究，尝试从已知生物学途径的角度，去探索一些候选基因与童年虐待之间的相互作用对抑郁症发生的影响。但这些研究就像在黑暗中摸索，存在诸多问题。比如全基因组环境相互作用研究（GWEIS），由于需要大规模、均衡的样本，更全面的环境评估，以及高昂的计算成本，所以得到的前瞻性研究结果比传统的 GWAS 少。而且之前 G - by - E 研究中发现的遗传变异，很少能在后续研究中重复出现，这使得通过基因 - 童年虐待相互作用导致抑郁症风险的遗传变异一直模糊不清。
为了揭开这些谜团，北京大学第六医院、北京大学精神卫生研究所等单位的研究人员，在《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为 “Genome - wide interaction association analysis identifies interactive effects of childhood maltreatment and kynurenine pathway on depression” 的论文。他们通过研究，找到了一些关键线索，为我们理解抑郁症的发病机制带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中用到了几个主要关键的技术方法。首先是 SPAGE（SaddlePoint Approximation implementation of G - by - E analysis）方法，这就像是一个强大的 “探测器”，用它进行全基因组单变异基因 - 环境相互作用分析，来寻找与抑郁症相关的遗传变异。其次是共定位分析，利用 eCAVIAR 和 SMR/HEIDI 等工具，去检测抑郁症特征与相关基因区域的顺式表达数量性状位点（cis - eQTL）和甲基化数量性状位点（meQTL）的共定位情况，以此来揭示潜在的生物学机制。还运用了功能注释、蛋白质相互作用和基因富集分析等方法，借助多种工具对基因组区域进行注释，明确相关基因的功能和参与的生物学过程。
下面来看看具体的研究结果。
- 全基因组方法揭示 IDO2 调节 CM 对 MDD 的影响：研究人员将 26,664 例抑郁症（MDD）病例和 85,715 例对照纳入 SPAGE 分析，这些样本都来自欧洲血统。他们发现 MDD 病例中童年虐待的经历比例明显高于对照组。通过分析，找到了一个全基因组显著的基因 - 环境相互作用信号，索引单核苷酸多态性（SNP）是 rs7846217，它位于 IDO2 基因上。携带不同 rs7846217 基因型的人，随着童年虐待累积经历的增加，患 MDD 的风险呈现出不同的变化趋势。而且从遗传效应看，在没有童年虐待经历的人群中，rs7846217 TT 基因型的人患 MDD 风险较低；但在有童年虐待经历的人群中，该基因型的人患 MDD 风险却显著升高。
- IDO2 低甲基化与 MDD 直接相关：rs7846217 位于 IDO2 的内含子中，它不仅是表达数量性状位点（eQTL），还是甲基化数量性状位点（meQTL）。研究人员利用共定位分析发现，IDO2 的一些甲基化数量性状位点信号与 MDD 特征存在显著共定位。比如 rs2340953、rs28631334 等变体，它们与 MDD 存在共定位，并且这些变体与索引 SNP rs7846217 处于连锁不平衡状态。这表明在童年虐待的背景下，IDO2 的甲基化水平变化与 MDD 之间存在着紧密的联系。
- PPI 网络和基因富集突出 TRP - KYN 代谢：对 IDO2 进行功能通路分析后发现，其蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络显著富集。色氨酸 - 犬尿氨酸（TRP - KYN）代谢过程在多个方面都被标记为重要途径，包括基因本体（GO）生物学过程、局部网络簇和京都基因与基因组百科全书（KEGG）途径。这说明 IDO2 所在的 TRP - KYN 途径在抑郁症的发生发展过程中起着关键作用，而且一些相关基因还与非典型抑郁症密切相关。
- IDO2 - by - CM 影响儿童和成人的缘上回：研究人员在英国生物银行（UK Biobank）中选取了 20,901 名完成相关测量和基因分型的成年人进行研究，发现 IDO2 与童年虐待的相互作用（IDO2 - by - CM）会影响大脑结构，其中左侧缘上回的平均厚度在 Bonferroni 校正后达到显著水平。携带 rs7846217 风险基因型 TT 的人，童年虐待累积经历会显著降低左侧缘上回的皮质厚度；而携带 TC 和 CC 基因型的人则呈现出相反的趋势。在 5,335 名欧洲血统儿童的研究中也发现，右侧角回的皮质体积受到 IDO2 - by - CM 的影响，并且在儿童和成人中发现的相关脑区存在一定的交叉验证关系，这表明该相互作用对由角回和缘上回组成的顶下小叶有影响，而顶下小叶与认知功能密切相关。
- IDO2 - by - CM 预测儿童 MDD 的新发：研究人员利用青少年大脑认知发展研究（ABCD）队列中的健康儿童样本进行前瞻性研究。在 4855 名基线时未被诊断为 MDD 的儿童中，有 669 名经历过某种形式的童年虐待。经过 2 年随访发现，经历过童年虐待的儿童 MDD 发病率显著更高。而且涉及 IDO2 的因果变体 rs2340953 和 rs28631334 与童年虐待存在显著的相互作用，能预测儿童 MDD 的新发，这一模式与在成人中的观察结果一致。
- 内侧前扣带回皮质（mACC）发育受损介导 IDO2 - by - CM 对儿童 MDD 的影响：从大脑发育的角度出发，研究人员推测大脑结构变化可能介导了 IDO2 - by - CM 的作用以及儿童 2 年后 MDD 的新发。通过对未患 MDD 的儿童样本进行中介分析，发现有 5 个脑区的发育在 2 年随访中受到 IDO2 - by - CM 的显著影响。进一步的调节中介模型分析表明，rs28631334 作为调节因子，内侧前扣带回皮质（mACC）作为中介，存在显著的相互作用。具体来说，携带 GG 基因型且经历过童年虐待的儿童，其左侧扣带回中部和沟的皮质厚度增长受阻，同时 2 年后儿童报告的 MDD 风险增加。
- IDO2 - by - CM 调节抗抑郁治疗疗效：研究人员在汉族抗抑郁药治疗队列中初步探索了 IDO2 - by - CM 效应与治疗疗效的关系。该队列样本平均年龄 37.06 岁，女性占比 76.76% 。经过抗抑郁治疗后，71.13% 的参与者汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分比基线下降超过 50%。研究发现，童年虐待会显著降低抗抑郁治疗的疗效，而且 IDO2 的 rs2340953 与童年虐待经历在中期 HAMD 降低率上存在显著的相互作用。对于 rs2340953 TT 携带者，童年虐待经历会显著降低 HAMD 降低率；而非 TT 携带者则不受童年虐待的显著影响。
综合这项研究的结论和讨论部分，研究人员通过全基因组相互作用关联分析，明确了 IDO2 在与童年虐待累积经历的相互作用中，对 MDD 发展的关键作用，还揭示了色氨酸 - 犬尿氨酸途径中的甲基化改变。这种相互作用在儿童时期就已出现，并对左侧缘上回的皮质厚度产生终身影响。通过对童年虐待后 2 年大脑成像变化的跟踪，发现 IDO2 风险基因型个体的左侧扣带回中部和沟的皮质厚度增长受阻。而且该基因 - 环境相互作用在确定抗抑郁治疗疗效方面也得到了初步验证。这一系列发现为具有童年虐待经历的 MDD 亚型的精准治疗提供了新的方向和潜在依据。
不过，这项研究也存在一些局限性。比如儿童抑郁症和成人抑郁症在表型上存在差异，研究无法明确儿童和成人队列之间差异的真正来源；发现样本中可能存在与童年虐待相关的回忆偏差，两个队列中童年虐待的评估工具不同，ABCD 队列中的儿童在随访期间可能经历了未被纳入分析的额外虐待；ABCD 队列中使用父母报告和儿童报告确定 MDD 病例时存在差异，可能会引入未知偏差；所发现的相互作用效应需要在更多的血统群体中进行验证，以确保结果的广泛适用性；研究使用的是经过处理的脑成像数据，而不是原始的磁共振成像（MRI）数据，这只能提供有限的证据，还需要功能 MRI 数据来进一步探索大脑网络和生物回路的异常；此外，还需要不同细胞类型的多组学数据，来更深入地了解童年虐待和 MDD 导致的犬尿氨酸途径变化以及相互作用效应的潜在机制。
尽管存在这些不足，但这项研究依然意义重大。它为抑郁症的研究开辟了新的道路，让我们对抑郁症的发病机制有了更深入的认识，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为未来更精准的预防、诊断和治疗抑郁症带来了希望。相信在未来，随着研究的不断深入和完善，我们一定能更好地应对抑郁症这一全球性的健康挑战。
