产前拷贝数变异亲代来源检测大揭秘：167 个家庭案例背后的遗传密码与生育抉择

为解决产前低外显致病性、VUS 和 LP CNVs 诊断难题，江苏省淮安市妇幼保健院等单位研究人员开展相关研究，发现亲代来源检测影响妊娠决策。该研究为产前诊断提供重要依据，强烈推荐科研读者阅读。

　　

在神秘的生命科学领域，基因就像一本隐藏着无数生命密码的天书，而拷贝数变异（Copy Number Variations，CNVs）则是其中一些特殊的 “密码符号”。CNVs 指的是 DNA 片段的缺失或重复，这些片段通常大于 1KB。有些 CNVs 所在的基因组区域可能是 “无用” 的，在普通人群中频繁出现，属于多态性变异；但有些却包含重要且剂量敏感的基因组内容，可能会对健康造成不良影响。

随着基因检测技术的飞速发展，越来越多的致病性 CNVs（pCNVs）被发现，像远端 1q21.1 缺失 / 重复（包括 GJA5）、22q11.2 缺失综合征（DGS/VCFS）等。然而，临床中却出现了一些让人困惑的现象：部分 pCNVs 常常从没有症状的携带者那里遗传而来，而且在普通人群中也有相对较高的出现频率。这是怎么回事呢？原来，这可以用不完全外显和可变表达来解释。就好比 15q11.2 微缺失，与之相关的任何表型表达概率仅约 10.4% 。除了 15q11.2 微缺失，像远端 1q21.1 缺失 / 重复、16p11.2 缺失 / 重复等也存在这种低外显率的情况。不完全外显的原因很复杂，可能涉及调控区域的变异、表观遗传以及环境因素等。

此外，还有大量的 CNVs 被归类为意义不明的变异（Variant of Uncertain Significance，VUS）。这是因为确定的剂量敏感区域和基因非常有限，目前只有大约 450 个确定的单倍体不足（HI）/ 三倍体敏感（TS）基因或区域被记录。VUS 的情况多种多样，比如 CNVs 的大小超过实验室报告的片段阈值但不包含编码基因；已发表文献和基因组数据库中关于 CNVs 与临床表型的关联存在冲突；微缺失包含少量基因或位于单个基因内，导致常染色体显性（AD）疾病，但致病机制（如功能获得（GOF）、功能丧失（LOF）、显性负效应 ）尚未明确等。目前，染色体微阵列分析（CMA）和拷贝数变异测序（CNV-seq）在产前诊断中应用广泛，虽然它们能检测出更多临床相关的 CNVs，但也会额外发现 1.7 - 3.4% 的 VUS CNVs 。另外，还有可能致病性 CNVs（Likely Pathogenic CNVs，LP CNVs），这类变异有很强的证据表明最终可能被确定为致病，但目前还不能确凿地断言其致病性。

在产前诊断时，检测出低外显致病性、VUS 和 LP CNVs 会给遗传咨询带来很大挑战，也让孕妇及其家人焦虑不已。为了更好地应对这些挑战，江苏省淮安市妇幼保健院等单位的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Parent-of-origin testing of prenatal copy number variations: a retrospective study of 167 family cases” 的论文。他们通过研究得出结论：对于携带低外显致病性、LP 和 VUS CNVs 的家庭，进行亲代来源检测至关重要。亲代来源检测结果不仅能影响妊娠决策，还能为评估这些 CNVs 的潜在影响提供更有力的证据。这一研究成果对提高产前咨询和管理水平具有重要意义。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种技术方法。首先是染色体微阵列分析（CMA），通过这种方法对胎儿的 DNA 进行检测，从而发现 CNVs。然后，对于确定存在 CNVs 的情况，采用 CNV-seq 技术进行亲代来源检测，判断 CNVs 是从父母遗传而来，还是新发变异。此外，研究人员还查询了公共数据库，如 DGV v2.0 版本、Decipher v9.27 等，结合 2020 ACMG 指南来确定 CNVs 的致病性。

下面我们来看看具体的研究结果：

胎儿 CNVs 临床意义分布和来源

研究人员回顾性分析了 2273 份羊水样本，检测出 236 个 CNVs，其中包括 113 个 VUS CNVs（占 5.0%）、10 个 LP CNVs（占 0.4%）和 113 个 pCNVs（占 5.0%），在 113 个 pCNVs 中又有 44 个低外显致病性 pCNVs。112 对夫妇同意进行亲代来源检测，在 VUS CNVs 中，新发变异占 17.5%，遗传而来的占 82.3%；在 pCNVs 中，新发变异占 27.1%，遗传而来的占 72.9%；在 LP CNVs 中，2 个样本均为遗传而来。经过亲代来源检测，51 个遗传的 VUS CNVs 临床解释发生改变，趋向于可能良性（LB），VUS CNVs 的比例降至 2.7%。在 88 个遗传的 CNVs 中，大部分来自母亲（占 73.9%），来自父亲的较少（占 26.1%）。排除部分因无创产前检测（NIPT）高风险结果而进行产前诊断的样本后，VUS CNVs 中父母来源比例接近，而 LP CNVs 和 pCNVs 中仍以母亲来源为主。

超声检查结果和低外显致病性 pCNVs 胎儿的妊娠结局

低外显致病性 pCNVs 胎儿中，新发、遗传和来源不明组的病例数分别为 5、17 和 22 例。新发组超声异常发现率为 100%，5 例均有轻微结构异常，如鼻骨发育不良、心室强光点等，所有妊娠均终止；遗传组超声异常发现率为 11.8%，17 例中有 2 例结构畸形，最终妊娠终止率为 23.5%；来源不明组超声异常发现率为 36.36%，22 例中有 8 例异常，妊娠终止率为 40.9%。总体而言，低外显致病性 pCNVs 胎儿的妊娠终止率为 40.9%。26 例继续妊娠的孕妇，婴儿 6 - 12 个月大时首次随访，遗传组和来源不明组异常妊娠结局和发育迟缓的比例均为 0%。再次随访时，遗传组大部分幼儿发育正常，来源不明组有 1 例近 14 个月大时出现语言和运动发育迟缓，其余正常。

超声检查结果和 VUS CNVs 胎儿的妊娠结局

VUS CNVs 胎儿中，新发、遗传和来源不明组的病例数分别为 11、51 和 51 例。新发组超声异常发现率为 36.4%，4 例异常中有 1 例因轻微心包积液但可手术治疗而继续妊娠，其余 7 例正常超声中有 2 例自愿放弃，最终妊娠终止率为 18.2%；遗传组超声异常发现率为 31.4%，16 例异常中有 1 例出生后有肾和输尿管异常，其余异常多为轻微结构缺陷，随访发现这些缺陷出生后均消失，总体妊娠终止率为 0%；来源不明组超声异常发现率为 51%，26 例异常中有 1 例终止妊娠，随访发现有 3 例出生后有先天性心脏病小病变和 1 例肠道旋转不良，总体妊娠终止率为 2.0%。VUS CNVs 胎儿的总体妊娠终止率为 2.7%，110 例继续妊娠的胎儿除 1 例因 NEB 变异死亡外，其余运动和语言发育均正常。

超声检查结果和 LP CNVs 胎儿的妊娠结局

LP CNVs 胎儿中，新发、遗传和未知组的病例数分别为 0、2 和 8 例。2 例遗传的 LP CNVs 胎儿，父母经遗传咨询后均决定继续妊娠，随访发现胎儿足月出生且无发育迟缓或明显缺陷；8 例未知来源的 LP CNVs 胎儿，7 例终止妊娠，1 例继续妊娠的胎儿出生后有先天性心脏病小病变，10 个月大时出现发育迟缓。

从这些研究结果可以看出，亲代来源检测对不同类型 CNVs 胎儿的妊娠决策和结局影响很大。低外显致病性 pCNVs 胎儿的妊娠终止率较高，新发和超声异常对妊娠决策影响显著；VUS CNVs 大部分致病性不明显，亲代来源检测能大幅降低焦虑，遗传的 VUS CNVs 妊娠终止率很低，但仍需定期超声复查、查阅数据库等；LP CNVs 进行亲代来源检测非常必要，有助于准确分类其致病性。

不过，这项研究也存在一些局限性，比如低外显致病性 pCNVs 的样本数量较少，而且有 52.5% 的夫妇拒绝进行亲代来源检测，这可能会使研究结论存在一定偏差。但无论如何，这项研究为产前诊断中 CNVs 的评估和遗传咨询提供了重要的参考依据。它让我们更加清楚地认识到亲代来源检测在产前诊断中的重要性，为后续更精准的产前诊断和遗传咨询指明了方向，有望帮助更多家庭做出更合适的妊娠决策，减少不必要的担忧和风险。