惊！嗜睡症与精神分裂症竟存在双向因果关系，背后机制大揭秘

为明确嗜睡症（Narcolepsy）与精神分裂症（Schizophrenia）的因果关系，芬兰研究人员开展相关研究。结果发现 NT1 与精神分裂症存在双向因果关系。该研究有助于阐释二者共病机制，为早期诊断和治疗提供依据，推荐科研读者阅读。

　　

在医学领域，嗜睡症（Narcolepsy）和精神分裂症（Schizophrenia）一直是备受关注的疾病。嗜睡症是一种严重的神经系统睡眠障碍，可能源于自身免疫问题。它最早在 1880 年被 Gélineau 描述，患者会出现白天嗜睡、夜间睡眠碎片化、因积极情绪导致肌肉张力丧失（猝倒，Cataplexy）以及白天突然发作的睡眠攻击等症状。根据临床表现，嗜睡症又分为 1 型嗜睡症（NT1）和 2 型嗜睡症（NT2），NT1 伴有猝倒，NT2 则无。NT1 的严重程度可能与产生维持清醒神经递质的下丘脑分泌素（hypocretin/orexin）神经元大量缺失有关，而 NT2 患者至少还有部分这类神经元，其是否源于自身免疫目前尚不明确。嗜睡症的发病年龄有两个高峰，分别在 15 岁和 35 岁左右，且男女患病几率相近。

精神分裂症则是一种严重的精神疾病，以妄想、幻觉、紧张行为和情感表达减少为特征，具有明显的遗传成分，其终生患病率约为 0.87%，男性患病率高于女性。

令人感到好奇的是，这两种看似不同的疾病之间似乎存在着千丝万缕的联系。临床上，有不少患者同时被诊断出患有嗜睡症和精神分裂症，他们在首次就医时常常抱怨有幻觉、妄想、睡眠问题和木僵等症状。由于这两种疾病都可能出现幻觉和妄想，导致鉴别诊断十分困难。而且，嗜睡症患者中精神分裂症的患病率约为 9.8%，是普通人群的 11 倍左右。这些现象让人们不禁猜测，嗜睡症和精神分裂症之间是否存在共同的病因？嗜睡症是否会引发精神分裂症的症状呢？

为了弄清楚这些问题，来自芬兰相关研究机构的研究人员在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了题为 “Bidirectional causality between narcolepsy and schizophrenia: a Mendelian randomization study” 的论文。他们通过研究得出结论：NT1 与精神分裂症之间存在双向因果关系，即 NT1 可能会增加患精神分裂症的风险，同时精神分裂症也可能增加患嗜睡症的风险，这一发现对于理解这两种疾病的发病机制和临床诊断具有重要意义。

在这项研究中，研究人员用到了几个关键的技术方法。首先是孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析，这是一种利用遗传变异作为工具变量，来评估暴露因素对结局变量因果影响的方法。研究人员使用 TwoSampleMR R 软件包和 R 语言进行 MR 分析，采用了多种 MR 方法，如逆方差加权法（Inverse Variance Weighted，IVW）、加权中位数法（Weighted Median，WM）、MR-Egger 法以及基于模式的估计法（mode-based estimations，MBE）等。其次，研究人员进行了敏感性分析，通过 MR Egger 截距检验来检测是否存在多效性（pleiotropy），还进行了留一法（leave-one-out analysis）分析，每次排除一个单核苷酸多态性（SNP）来检验单个 SNP 是否会影响研究结果。此外，他们还使用了在线工具 mRnd 来计算 MR 分析的统计功效。

下面我们来看看具体的研究结果：

1. 芬兰人群中嗜睡症和精神分裂症的共病情况：研究人员从 FinRegistry 数据库中获取了芬兰人群中嗜睡症和精神分裂症患者的数据。在 720 多万芬兰人中，有 1664 人患有嗜睡症，其中女性 880 人，男性 784 人；有 55372 人患有精神分裂症，女性 26366 人，男性 29006 人。嗜睡症在男性和女性中的患病率相似，均为 0.03%。在 FinRegistry 中，嗜睡症的患病率为 0.03%，在 FinnGen R12 中为 0.05%；精神分裂症在 FinRegistry 中的患病率为 1.04%，在 FinnGen R12 中为 1.51%，两种疾病在 FinnGen 中的患病率均高于 FinRegistry。研究还发现，有 34 人同时患有嗜睡症和精神分裂症，嗜睡症患者中精神分裂症的观察患病率（2%）是普通人群中预期患病率（0.87%）的两倍多，经 Fisher 精确检验，这一差异具有统计学意义。
2. NT1 与精神分裂症的孟德尔随机化分析：研究人员使用先前发表的 NT1 全基因组关联研究（GWAS）中的变异数据，测试 NT1 对精神分裂症的因果关系。在欧洲血统人群中，不包含 HLA 区域变异时，发现 NT1 与精神分裂症之间存在因果关系（P 值 = 0.0006）；当包含 HLA 区域的一个变异（rs2002779）时，这种因果关系更强（P 值 = 4.48×10??）。在包含欧洲和东亚血统人群的核心队列，以及包含欧洲、东亚、非裔美国人和拉丁裔人群的主要队列中，也得到了类似的结果（P 值均小于 0.05）。
3. 精神分裂症与 NT1 的孟德尔随机化分析：研究人员使用 Trubetskoy 等人研究中的精神分裂症变异作为暴露工具，以先前发表的 NT1 GWAS 中的 NT1 汇总统计数据作为结果数据，评估精神分裂症对 NT1 的反向因果关系。结果发现，在嗜睡症荟萃分析队列中存在双向因果关系，但在 FinnGen 数据（包含 NT2 病例）中，这种关系不显著，可能是因为 FinnGen 中受影响个体数量较少，统计功效不足。
4. 敏感性分析：研究人员使用 MR Egger 截距来评估是否存在显著的水平多效性。结果表明，在 NT1 作为精神分裂症风险因素以及精神分裂症作为 NT1 风险因素的分析中，均未发现总体水平多效性的证据。
5. 孟德尔随机化的功效计算：研究人员使用 mRnd 在线工具计算统计功效，发现该研究有较强的能力检测嗜睡症与精神分裂症之间的因果关系。包含 HLA 区域的一个变异时，检测 NT1 到精神分裂症因果关系的能力更强。在嗜睡症荟萃分析中，检测精神分裂症到嗜睡症因果关系的能力较高，但在 FinnGen 队列中能力较低，这可能是由于 FinnGen 队列中嗜睡症样本量较小。
6. 留一法分析：研究人员进行留一法分析，每次排除一个变异后重新计算因果效应。结果发现，没有单个变异能主导 NT1 与精神分裂症之间的因果关系，这表明研究结果较为稳健。

综合研究结论和讨论部分，这项研究具有重要意义。在芬兰人群中，NT1 患者中精神分裂症的患病率明显高于普通人群，这进一步证实了两种疾病在部分患者中会共同出现。通过 MR 分析，研究人员发现了 NT1 与精神分裂症之间的双向因果关系，这为理解两种疾病的关系提供了新的视角。虽然此前的研究已经指出嗜睡症和精神分裂症在免疫系统和自身免疫方面存在共同机制，如 HLA 区域变异在两种疾病中都有重要作用，但本研究进一步明确了它们之间的因果联系。不过，研究也存在一些局限性，比如目前的全基因组数据无法对 NT2 进行单独分析，也不能对精神分裂症的亚型进行评估，而且 NT1 队列的样本量相对较小，可能影响对多效性的检测。但无论如何，这项研究为嗜睡症 - 精神分裂症共病的机制研究提供了重要线索，有助于未来更早期、更精确地诊断这两种疾病，也为开发新的治疗方法奠定了基础。相信在未来，随着研究的不断深入，人们对这两种疾病的认识会更加全面，也能为患者带来更多的希望。