肥厚型心肌病 “遗传密码” 大揭秘：多基因评分助力精准防控

为解决 HCM 遗传风险预测及临床管理难题，研究人员开展 HCM 的 PGS 相关研究。结果显示 PGS 可在多场景评估 HCM 风险和预后。这为 HCM 精准防治提供依据，极具科研价值，推荐科研读者阅读。

　　

肥厚型心肌病的遗传密码：多基因评分带来的新突破

在医学的神秘世界里，肥厚型心肌病（HCM）一直是个让人头疼的 “小怪兽”。它是一种原发性心脏疾病，就像心脏里住了个调皮鬼，专门让左心室过度 “膨胀”，在人群中的患病率大概是 0.2%。你可别小瞧这个数字，虽然比例不算高，但危害可不小。许多患者病情温和，没什么大问题，可它也是年轻人心脏猝死的重要 “元凶”，而且病情一旦发展，心律失常、中风、心力衰竭这些严重并发症就会找上门，严重威胁着人们的健康。

一直以来，科学家都在努力揭开 HCM 的神秘面纱，他们发现这病和基因关系密切。一开始，大家都觉得它是一种孟德尔遗传病（由一对等位基因控制的遗传病），认为找到那些罕见的致病基因变异就能掌握 HCM 的秘密。可现实却给了他们 “一记耳光”，研究发现，只有大约三分之一的病例能找到明确的致病罕见变异。而且，这些变异还很 “任性”，有的携带者根本不发病，有的发病症状却千差万别，这就是所谓的不完全外显和可变表达性。这可把医生们难住了，面对那些携带罕见变异的人，根本没办法准确预测他们会不会发病、什么时候发病。

随着基因研究的深入，大规模全基因组关联研究（GWAS）带来了新线索。研究发现，常见的基因变异对 HCM 的发病风险也有很大影响，这说明 HCM 的遗传机制比想象中复杂得多。这时候，多基因评分（PGS）登场了，它能把常见基因变异带来的累积风险 “打包” 计算，理论上可以用来预测疾病风险和预后。但问题来了，PGS 真的能在各种临床和人群场景中发挥作用吗？能帮助医生更好地应对 HCM 这个 “小怪兽” 吗？为了找到答案，来自各方的研究人员踏上了探索之旅，其中第一作者单位的研究成果格外引人注目。他们在《Nature Genetics》期刊上发表了题为 “Polygenic scores for hypertrophic cardiomyopathy improve risk prediction across diverse clinical and population settings” 的论文，为我们带来了关于 HCM 和 PGS 的重要发现。

研究人员在这项研究中，使用了多种关键技术方法来深入探索 HCM 和 PGS 之间的关系。首先是 GWAS 和多性状分析（MTAG），通过分析大量病例和对照的数据，找出与 HCM 相关的基因变异。然后，他们利用这些数据来推导和评估 PGS，在计算 PGS 时，还会进行一系列筛选，排除一些特殊的变异，确保结果更准确。此外，研究人员还运用了多种统计分析方法，如逻辑回归、线性回归、Cox 比例风险模型等，来分析 PGS 与 HCM 各种特征之间的关联，看看 PGS 到底能在多大程度上预测疾病风险和不良结局。

下面，让我们一起看看研究人员在这场探索之旅中都发现了什么。

一、HCM-PGS 在普通人群中的生成与评估

研究人员先利用已有的大规模 GWAS 数据，结合 MTAG 技术，生成了 HCM 的 PGS，包括 PGS_GWAS和 PGS_MTAG。在英国生物银行（UKB）的 343,182 名无关的英国白人参与者这个 “大样本库” 中，他们发现 PGS_MTAG与 HCM 风险紧密相关，而且预测性能比 PGS_GWAS更出色。这就好比 PGS_MTAG是个更厉害的 “侦察兵”，能更精准地发现 HCM 的 “踪迹”。从数据上看，PGS 越高，患 HCM 的风险就越大。比如，PGS 处于最高百分位的人，每 1000 人中有 10.9 个 HCM 病例，而处于中位数的人，每 1000 人中只有 0.8 个病例，这差距一目了然。

研究人员还发现，PGS 不仅能预测 HCM 风险，还和 HCM 的表型特征有关。在 30,663 名接受心脏磁共振（CMR）检查的英国白人中，PGS_GWAS与心脏肥厚、收缩力增强、心室腔体积减小等 HCM 典型特征都有关系。这就像是 PGS 带着 “放大镜”，让我们更清楚地看到了 HCM 在心脏上留下的 “痕迹”。而且，通过对 1,839 种临床诊断的全基因组关联研究（PheWAS）和孟德尔随机化（MR）分析，研究人员发现 PGS 还和高血压、代谢表型等有关，虽然和部分疾病的关系有点复杂，但也为我们理解 HCM 的发病机制提供了新视角。

二、PGS 在非欧洲裔人群中的表现

PGS 有个 “小缺点”，从一个种族人群推导出来的 PGS，在其他种族人群中表现可能不太好。研究人员为了 “改造” 它，对欧洲裔人群的 PGS 进行了调整，然后在 UKB 的非欧洲裔参与者中进行测试。结果发现，不同种族人群的 PGS 分布不同，非洲裔人群的 PGS 最高，南亚裔人群的最低。而且，在这些非欧洲裔人群中，PGS 预测 HCM 的性能确实不如在英国白人中好。不过，研究人员没有放弃，他们对新加坡的东亚裔 HCM 病例和对照进行了 GWAS 研究，并与之前的 PGS 结合，生成了跨人群的 PGS（PGS_{East Asian}）。在 UKB 的 111 名东亚裔个体中，PGS_{East Asian}与左心室相关特征有了更明显的关联，这表明即使是小规模的特定种族 GWAS 研究，也能提高 PGS 在新人群中的预测性能，为不同种族人群的 HCM 研究带来了希望。

三、PGS 对 HCM 致病罕见变异外显率的影响

在 UKB 的 318,945 名进行了全外显子测序（WES）的参与者中，研究人员找到了 640 名携带心脏肌节相关基因（如MYBPC3、MYH7等 8 个基因）致病或可能致病变异的人。他们发现，PGS 在这些 “特殊人群” 中也发挥了重要作用。PGS 与 HCM 的发病风险有关，而且在携带罕见变异的人群中，PGS 越高，HCM 的外显率就越高。比如，在 640 名携带罕见变异的人中，到了中老年（中位年龄 72 岁），PGS 最高五分位数的人 HCM 外显率达到 17.2%，而中位数五分位数的人只有 5.7%，最低五分位数的人仅 2.3%。这就像 PGS 是个 “助推器”，能让携带罕见变异的人更容易 “触发” HCM。研究人员还在 100,000 基因组计划（GeL）中验证了这一结果，进一步证明了 PGS 对罕见变异外显率的影响。

四、致病罕见变异的影响与 PGS 风险的比较

有人提出，极端的 PGS 风险可能和孟德尔致病变异带来的风险差不多。研究人员在 UKB 中进行了对比，发现虽然 PGS 处于最极端的人（前 0.25%）患 HCM 的风险比中位数人群高 18 倍，但和携带致病罕见变异的人相比，他们患 HCM 的风险和影像学特征的严重程度还是要低一些。这说明，在 HCM 的遗传风险中，虽然 PGS 很重要，但携带罕见致病变异的人依然是风险最高的群体，就像在遗传风险的 “赛道” 上，他们跑得比其他人都快。

五、PGS 对先证者亲属 HCM 风险的分层作用

了解 HCM 在先证者亲属中的外显率对临床实践非常重要，比如可以指导筛查和长期监测。研究人员在 GeL 和伊拉斯谟医学中心（EMC）队列中进行了研究。在 GeL 队列中，PGS_GeL与 HCM 风险增加有关，而且在招募时未被诊断为 HCM 的 178 名亲属中，后续有 6 人被诊断出 HCM，他们的 PGS 都在最高五分位数。在 EMC 队列中，虽然 PGS_EMC与亲属是否患 HCM 的关联不显著，但与最大左心室壁厚度（maxLVWT）增加和主要不良心血管事件风险增加有关。这就像是 PGS 给先证者亲属们分了个 “风险等级”，让医生能更有针对性地进行管理。

六、PGS 作为 HCM 新预后标志物的价值

HCM 患者的病情发展和预后差异很大，找到新的风险分层方法很关键。研究人员在 UKB、GeL 和皇家布朗普顿与哈雷菲尔德国民医疗服务基金会信托医院（RBH）的 HCM 病例中进行研究，发现 PGS 最高五分位数的患者，死亡和不良心血管事件的风险明显增加。在 UKB 的 382 名 HCM 患者中，PGS 最高五分位数的患者死亡风险是最低五分位数的 3.88 倍；在 GeL 的 683 名患者中，这个数字更是达到了 6.30 倍。在 RBH 的 101 名携带肌节相关基因变异的 HCM 患者中，PGS 越高，肥厚型表型越严重。这表明 PGS 可以作为一个新的 “信号灯”，帮助医生更好地预测 HCM 患者的病情发展。

综合这些研究结果，研究人员发现 PGS 在 HCM 的研究和临床应用中有着巨大的潜力。它可以在不同的临床场景中发挥作用，比如在普通人群中，可以帮助识别出那些患 HCM 风险较高的人；对于携带罕见致病变异的人，PGS 能更准确地评估他们发病的可能性；在先证者亲属中，PGS 可以帮助医生判断哪些人需要重点关注；对于已经确诊的 HCM 患者，PGS 还能预测他们的病情发展和不良事件的发生风险。

这项研究意义重大，它让我们对 HCM 的遗传机制有了更深入的认识，原来多基因的作用在 HCM 发病中如此重要，这打破了以往认为 HCM 主要由罕见变异引起的观念。在临床实践中，PGS 可以帮助医生制定更个性化的筛查和监测方案，提高预防和治疗效果。对于那些携带罕见变异但还未发病的人，医生可以根据 PGS 结果决定何时进行更密切的监测；对于已经患病的患者，医生可以结合 PGS 更好地评估病情，选择更合适的治疗方案。虽然目前 PGS 的应用还存在一些问题，比如主要是在欧洲裔人群中研究的，在其他种族人群中的预测性能有待提高，但研究人员已经找到了一些改进的方向。相信随着研究的不断深入，PGS 在 HCM 的防治中会发挥越来越重要的作用，为战胜这个 “小怪兽” 提供更有力的武器。