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为解决 HCM 遗传机制不明等问题，多国研究人员开展 HCM 的基因组关联和多性状分析研究。他们发现新位点、基因及疾病机制，明确 LV 收缩性作用。该研究为 HCM 诊疗提供新思路，强烈推荐科研读者阅读。
在医学领域，肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是个 “狠角色”，它不仅会导致心律失常、心力衰竭、中风甚至猝死，还严重影响着人们的健康。以前，大家觉得它是一种孟德尔遗传病（由一对等位基因控制的遗传病），大概 35% 的患者是因为心脏肌小节基因出现了罕见的致病突变。但随着研究的深入，人们发现 HCM 的遗传机制比想象中复杂得多。
原来，除了这些罕见的致病突变，常见的遗传变异也在 HCM 的发病过程中起着重要作用。它不仅能解释那些没有携带罕见致病突变患者（肌小节阴性，HCM<sub>SARC?</sub>）的发病原因，还能说明为什么携带致病突变的患者（肌小节阳性，HCM<sub>SARC+</sub>）症状表现会不一样。然而，之前的研究在确定 HCM 相关的基因位点时遇到了困难，因为这些研究的能力有限，没办法找到大量有意义的基因位点。这就好比在黑暗中摸索，虽然知道有宝藏（相关基因位点），但却很难找到它们的具体位置。
为了更深入地了解 HCM 的遗传基础，来自多个研究机构的科研人员们展开了一场科研大冒险。其中，第一作者单位的研究人员在《Nature Genetics》期刊上发表了一篇名为 “Genome-wide association study and multitrait analysis of hypertrophic cardiomyopathy identify new susceptibility loci and causal genes” 的论文。他们通过一系列研究，得出了许多重要结论，这些结论就像一把把钥匙，为我们打开了了解 HCM 遗传机制的大门。
研究人员在这场科研之旅中，用到了几个关键的技术方法。首先是全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS），这就像是给基因组做了一次全面的 “体检”，能帮助他们找到与 HCM 相关的基因位点。其次是多性状分析（Multitrait analysis of GWAS，MTAG），它可以联合分析多个与 HCM 相关的性状，让研究人员更容易发现新的基因位点。还有基因集分析和组织表达分析等方法，这些方法帮助研究人员了解相关基因在哪些组织和细胞中发挥作用。
下面，让我们一起看看研究人员都发现了什么吧。
一、HCM 相关基因位点的发现
研究人员对 7 个病例 - 对照 HCM 全基因组关联研究数据集进行了荟萃分析，这些数据集就像是 7 个装满线索的宝箱。他们发现了 34 个与 HCM 显著相关的位点，其中有 15 个是全新发现的。在对 HCM<sub>SARC+</sub>和 HCM<sub>SARC?</sub>进行分层分析后，又找到了 5 个相关位点。通过条件分析，他们还发现了更多与 HCM、HCM<sub>SARC+</sub>和 HCM<sub>SARC?</sub>独立相关的关联。研究人员还估算了常见遗传变异对 HCM 的遗传力，发现 HCM<sub>SARC?</sub>的遗传力比 HCM<sub>SARC+</sub>更高。这就好比发现了不同类型 HCM 在遗传上的 “力量” 大小不一样。
为了进一步寻找 HCM 相关的基因位点，研究人员又进行了多性状分析（MTAG）。他们先对英国生物银行（UK Biobank）中 36,083 名参与者的 10 个心肌病相关的左心室（Left Ventricular，LV）性状进行了 GWAS 研究，发现了 62 个与 LV 性状相关的位点，其中 20 个是新的。然后，他们利用 MTAG 技术，将与 HCM 相关性最高的 3 个 LV 性状纳入分析，结果发现了总共 68 个与 HCM 相关的位点，其中 48 个是之前未发表过的。综合 GWAS 和 MTAG 的结果，研究人员一共确定了 70 个与 HCM 相关的位点，其中 50 个是全新发现的。这些新发现的位点就像是隐藏在基因组中的宝藏，为我们理解 HCM 的遗传机制提供了重要线索。
二、相关基因和细胞类型的探索
通过 MAGMA 基因集分析，研究人员发现了一些与肌肉、收缩性和肌小节功能相关的重要基因集，就像是找到了 HCM 发病机制中的关键 “零件”。组织表达分析则表明，HCM 相关基因主要在心脏组织（左心室和心耳）中表达。研究人员进一步利用单细胞 RNA 测序（single-nuclei RNA sequencing，snRNA-seq）数据，发现心肌细胞和脂肪细胞及其细胞状态中 HCM 的遗传力显著富集。这说明这些细胞在 HCM 的发生发展过程中起着重要作用，就像是一群隐藏在幕后的 “帮凶”。
研究人员还对 HCM MTAG 位点中的潜在因果基因进行了优先排序。他们发现，GWAS 和 MTAG 位点的主要变异大多位于基因组的非编码序列，只有少数是错义变异。通过多种方法，他们确定了 26 个优先基因，其中 14 个位于新位点，这些基因参与了心肌细胞的能量代谢、分化、转录调节、肌原纤维组装以及钙处理和收缩等过程。此外，他们还进行了转录组全关联研究（Transcriptome-wide association study，TWAS），发现了 127 个与 HCM 显著相关的基因，其中 50 个未被映射到 MTAG 位点。这些基因的发现，让我们对 HCM 的发病机制有了更深入的了解。
三、新疾病基因的发现
研究人员知道，GWAS 位点常常与携带致病罕见变异的基因共定位。所以，他们探索了 26 个优先基因中罕见（MAF < 10?4）预测功能丧失（Loss-of-function，LoF）变异与 HCM 的关系。通过病例 - 对照负担测试和固定效应模型 IVW 荟萃分析，他们发现<em>ALPK3</em>和<em>SVIL</em>基因中的罕见 LoF 变异与 HCM 显著相关。<em>ALPK3</em>基因的截断变异之前就被发现会导致 HCM，而<em>SVIL</em>则是一个全新的 HCM 疾病基因，它编码的 supervillin 蛋白在肌原纤维组装和 Z 盘附着中发挥着重要作用。<em>SVIL</em>基因的 LoF 变异会使 HCM 的发病风险增加约 10 倍，这一发现为 HCM 的诊断和治疗提供了新的靶点。
四、LV 收缩性和血压与 HCM 的关系
以前的研究表明，导致 HCM 的罕见肌小节基因突变会使心肌收缩性增加，而且心肌肌球蛋白抑制剂可以减轻动物模型中肌小节 HCM 的发展。为了进一步探究左心室收缩性在非梗阻性 HCM（nHCM）和梗阻性 HCM（oHCM）中的具体作用，研究人员进行了两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析。他们发现，nHCM 和 oHCM 有很大一部分遗传基础是共享的，而且左心室收缩性增加与 nHCM 和 oHCM 的发病风险增加都存在因果关系。这意味着目前被批准用于治疗 oHCM 症状的肌球蛋白抑制剂，可能对 nHCM 也有临床益处。此外，研究人员还发现，收缩压和舒张压与 HCM、nHCM 和 oHCM 都存在因果关系，这表明降低血压可能是减缓 nHCM 和 oHCM 疾病进展的一个治疗靶点。
总的来说，这项研究通过大规模的全基因组关联研究和多性状分析，发现了许多与 HCM 相关的新位点和新基因，尤其是确定了<em>SVIL</em>为新的 HCM 疾病基因。研究还揭示了 nHCM 和 oHCM 在遗传和发病机制上的联系，为这两种疾病的治疗提供了新的思路。这些发现就像是为 HCM 的研究点亮了一盏明灯，让我们在攻克这种疾病的道路上又前进了一大步。未来，研究人员可以基于这些发现，进一步探索 HCM 的发病机制，开发更有效的治疗方法，为 HCM 患者带来更多的希望。
