70 个基因位点现身，新致病基因SVIL被发现，肥厚型心肌病遗传密码大揭秘

为解决肥厚型心肌病（HCM）遗传机制不明等问题，研究人员开展 HCM 相关基因位点及发病机制研究。发现 70 个相关位点、新致病基因SVIL等。该研究加深对 HCM 遗传理解，为疾病管理提供新思路，推荐科研人员阅读。

　　

肥厚型心肌病研究新突破：探索基因奥秘，开启治疗新篇

在人体的 “生命引擎”—— 心脏的疾病谱中，肥厚型心肌病（HCM）可是个不容小觑的 “狠角色”。它会让心脏的左心室壁异常增厚，就像给心脏穿上了一件过于厚重的 “盔甲”，导致心脏的血液流动受阻，进而引发心律失常、心力衰竭、中风，甚至是突然死亡等严重后果。

曾经，人们认为 HCM 是一种单基因遗传病，大约 35% 的患者是因为心脏肌小节基因出现了罕见的致病性变异（HCM_SARC+）。但随着研究的深入，科学家们发现，HCM 的遗传机制远比想象中复杂，它其实是一种具有复杂多样遗传结构的疾病。那些常见的遗传变异，在 HCM 的发病过程中也起着重要作用，不仅能解释那些没有携带罕见致病性变异的患者（HCM_SARC?）为什么会患病，还能说明携带致病性变异的患者临床表现为何各不相同。只不过，以往的研究由于各种限制，没办法找出大量与 HCM 相关的显著基因位点，这就好比在黑暗中摸索，虽然知道前方有宝藏，但却看不清路。

为了揭开 HCM 遗传机制的神秘面纱，找到更多有效的治疗方法，来自多个研究机构的科研人员齐心协力，开展了一项大规模的研究。其中，第一作者单位的研究人员在《Nature Genetics》期刊上发表了题为 “Genome-wide association study and multitrait analysis of hypertrophic cardiomyopathy identify new loci and disease mechanisms” 的论文。这项研究成果就像一道光照进了黑暗的角落，为我们带来了许多重要的发现。

研究人员通过一系列的研究，发现了 70 个与 HCM 相关的基因位点，其中有 50 个是之前从未被发现的新位点；还找到了 62 个与左心室相关性状有关的基因位点，20 个为新位点。他们还确定了一个新的 HCM 致病基因 ——SVIL，这个基因编码的 supervillin 蛋白是一种肌动蛋白结合蛋白。研究发现，SVIL基因的罕见截断变异会让 HCM 的发病风险增加近 10 倍。此外，孟德尔随机化分析表明，左心室收缩力增强与梗阻性和非梗阻性 HCM 都存在因果关系，这意味着这两种类型的 HCM 可能有着共同的发病机制，或许也能共享一些治疗方法。这些发现让我们对 HCM 的遗传基础有了更深入的了解，为未来的疾病管理提供了新的思路和方向。

那么，研究人员是如何取得这些重要成果的呢？他们用到了几个关键的技术方法。首先是全基因组关联研究（GWAS），这就像是给基因组做了一次全面的 “扫描”，可以帮助研究人员找到与疾病相关的基因变异。研究人员对 7 个 HCM 病例 - 对照 GWAS 数据集进行了荟萃分析，涉及 5900 名 HCM 患者、68359 名对照以及 9492702 个变异。其次是多性状分析（MTAG），通过整合多个与 HCM 遗传相关的性状数据，提高了发现基因位点的能力。研究人员先对英国生物银行（UKB）中 36083 名参与者的 10 个心肌病相关左心室性状进行 GWAS，然后利用 MTAG 分析，发现了更多与 HCM 相关的基因位点。此外，研究人员还运用了基因集分析、组织表达分析、单核苷酸多态性（SNP） - 基因映射等方法，对基因进行深入研究，确定了与 HCM 相关的基因和细胞类型。

下面，让我们详细看看研究人员都有哪些重要的研究结果。

1. HCM 相关基因位点的发现：研究人员通过对 7 个 HCM 病例 - 对照 GWAS 数据集进行荟萃分析，发现了 34 个与 HCM 显著相关的基因位点，其中 15 个是新位点。在对 HCM_SARC+和 HCM_SARC?进行分层分析后，又找到了 5 个相关位点。通过条件分析，他们进一步确定了更多与 HCM、HCM_SARC+和 HCM_SARC?独立相关的位点。研究还估计了常见遗传变异对 HCM 遗传力的贡献（h²_SNP），发现 HCM_SARC?的h²_SNP高于 HCM_SARC+。这就好比找到了更多疾病遗传密码中的 “特殊字符”，为后续研究奠定了基础。
2. 多性状分析增加位点发现：为了找到更多的 HCM 基因位点，研究人员进行了 MTAG 分析。他们先对 UKB 中 36083 名参与者的 10 个心肌病相关左心室性状进行 GWAS，发现了 62 个与左心室性状相关的位点，其中 20 个是新位点。通过 LDSC 分析，发现左心室性状与 HCM 之间存在高度的遗传相关性。基于此，研究人员选择了与 HCM 相关性最高的 3 个左心室性状进行 MTAG 分析，结果发现了 68 个与 HCM 相关的位点，其中 48 个未被报道过，包括 13 个在单性状 HCM GWAS 中也发现的新位点和 35 个 MTAG 特有的新位点。MTAG 分析让研究人员在基因位点的探索上更进了一步，就像拥有了一个更强大的 “放大镜”，能看到更多隐藏的信息。
3. 基因功能及相关细胞类型研究：通过 MAGMA 基因集分析，研究人员发现了一些与肌肉、收缩性和肌小节功能相关的重要基因集。组织表达分析表明，HCM 相关基因主要在心脏组织（左心室和心耳）中表达。利用单细胞 RNA 测序（snRNA - seq）数据，研究人员进一步发现，心肌细胞和脂肪细胞及其细胞状态与 HCM 的遗传力显著相关。这就像是找到了疾病发生的 “主战场” 和相关的 “幕后推手” 细胞类型。
4. 新致病基因的确定：研究人员对 HCM MTAG 位点的潜在致病基因进行了优先排序，最终确定了 26 个基因。通过对这些基因中罕见的预测功能丧失（LoF）变异与 HCM 的关联性分析，发现ALPK3和SVIL基因的罕见 LoF 变异与 HCM 显著相关。其中，SVIL是一个新的 HCM 致病基因，其 LoF 变异的效应大小与临床实践中检测的一些 HCM 致病基因相似。SVIL基因编码的 supervillin 蛋白在心肌、骨骼肌和平滑肌细胞中高度表达，斑马鱼实验也表明，SVIL基因的缺失会导致心脏异常。这个新致病基因的发现，为 HCM 的诊断和治疗开辟了新的方向。
5. 左心室收缩力与 HCM 关系研究：此前的研究表明，左心室收缩力增强与 HCM 存在因果关系，但在非梗阻性 HCM（nHCM）和梗阻性 HCM（oHCM）中的具体作用还不明确。研究人员通过双样本孟德尔随机化（MR）分析发现，左心室收缩力增强与 nHCM 和 oHCM 的发病风险增加均存在因果关系，这意味着目前用于治疗 oHCM 的肌球蛋白抑制剂，可能对 nHCM 也有临床益处。此外，研究还发现收缩压（SBP）和舒张压（DBP）与 nHCM 和 oHCM 也存在因果关系，提示降低血压可能是减缓这两种疾病进展的治疗靶点。这一发现为 HCM 的治疗提供了新的潜在药物干预方向，就像找到了新的 “治疗钥匙”，或许能打开治愈 HCM 的大门。

综合这些研究结果，我们可以看到，这项研究取得了丰硕的成果。研究人员发现了大量与 HCM 相关的新基因位点，确定了新的致病基因SVIL，揭示了 HCM 的遗传机制，还为治疗 HCM 提供了新的潜在靶点。这些发现不仅加深了我们对 HCM 遗传基础的理解，也为未来开发更精准的诊断方法和个性化的治疗策略提供了重要依据。同时，研究中发现的 nHCM 和 oHCM 的共同发病机制，为统一治疗这两种疾病带来了希望，也许在不久的将来，HCM 患者能够迎来更有效的治疗方案，摆脱疾病的困扰。

不过，研究人员也表示，虽然这次取得了很大的进展，但还有很多问题需要进一步研究。比如，新发现的基因位点和基因具体是如何影响 HCM 发病的，还需要更深入的机制研究；而且，研究中也存在一些局限性，像 MR 分析中可能存在的暴露 - 结果效应的异质性和违反 MR 假设的情况等。但无论如何，这项研究为 HCM 领域的研究开辟了新的道路，就像在探索 HCM 奥秘的地图上，标记出了许多重要的 “地点”，为后续的研究指明了方向，激励着更多的科研人员继续深入探索，为攻克 HCM 这一难题而努力。