惊！肺炎支原体感染竟与 C3 肾小球病紧密相连 —— 为肾病诊断治疗带来全新思路

为解决 C3G 与 PIGN 难以区分及明确感染与 C3G 关系的问题，解放军总医院第一医学中心等单位研究人员开展相关研究，发现 MP 感染可致 C3G。该成果为临床诊断和治疗提供重要依据，推荐科研读者阅读。

　　

在医学的神秘世界里，肾脏疾病一直是众多专家学者关注的焦点，其中 C3 肾小球病（C3 glomerulopathy，C3G）更是一个充满谜题的领域。C3G 是一种较为罕见的肾脏疾病，它在病理上主要表现为肾小球中 C3 的积累，然而免疫球蛋白的沉积却很少甚至没有。许多肾小球疾病都和补体激活、沉积或降解的异常调节有关，这就使得 C3 片段在肾小球沉积，C3G 患者的肾脏组织学分析显示，肾小球 C3 免疫染色（其染色量是其他免疫沉积物的两倍），但常常伴随着免疫球蛋白的沉积。

你知道吗？近 30% 的 C3G 患者都有感染病史，这就像一个重要线索，暗示着感染可能是引发 C3G 的 “导火索”。感染或许会让补体替代途径（complement alternative pathway，CAP）异常激活，进而促使 C3G 的发展。但问题来了，感染后肾小球肾炎（postinfectious glomerulonephritis，PIGN）患者同样会出现血清 C3 浓度降低和肾小球 C3 免疫染色的情况，这和 CAP 的激活也是有关联的。在临床实际操作中，一些以 C3 沉积为主，还常常伴有 IgA 同时沉积的 PIGN 患者，很难和 C3G 患者区分开来。而且，C3G 和 PIGN 还可能存在重叠，部分 PIGN 患者甚至会发展成 C3G。由于通过肾脏组织学、临床和实验室指标都很难区分这两种疾病，所以对于那些不典型的 PIGN 患者，医生们就得考虑 C3G 的可能性。

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是引发上、下呼吸道疾病的常见 “元凶”，在成人社区获得性肺炎病例里，大约 2%-12% 都是由它引起的。虽然之前有 MP 感染导致 C3G 的相关报道，但这些病例的免疫荧光研究通常只显示 C3 沉积，没有呈现出疾病的转化过程。

为了更深入地了解这些复杂的病症，解放军总医院第一医学中心等单位的研究人员开展了一项研究，并在《BMC Nephrology》期刊上发表了一篇名为 “C3 glomerulopathy associated with mycoplasma pneumoniae infection and positive IgA staining” 的论文。他们通过研究得出结论：MP 感染能够导致 CAP 持续激活，最终引发 C3G。对于 MP 感染的患者，如果出现补体 C3 水平持续下降，同时血清肌酐不断上升的情况，就一定要警惕是否患上了 C3G，而且在治疗时，除了抗感染治疗，还得考虑使用免疫抑制疗法，以此来阻止 CAP 的持续激活。这一结论对于临床治疗这类疾病有着非常重要的意义，为医生们提供了关键的诊断和治疗思路。

在这项研究中，研究人员主要运用了肾活检（renal biopsy，获取肾脏组织样本进行检查，帮助明确肾脏疾病的病理类型）、免疫荧光检测（immunofluorescence studies，能观察组织中免疫物质的分布和沉积情况）、电子显微镜观察（electron microscopy，能在微观层面看到肾脏组织超微结构的变化）等技术方法。

下面我们来看看具体的研究结果。

病例介绍

有一位 66 岁的中国汉族男性患者，他一开始出现了咳嗽、咳黄痰，还有持续 7 天的肉眼血尿症状。回顾他之前的体检情况，2022 年 7 月的时候，身体检查和尿常规都没有发现异常，血清肌酐（serum creatinine，Scr）是 67.3 μmol/L。可到了 8 月初，他就开始咳嗽、咳痰、咽痛还发烧，体温达到 37.8℃，紧接着就出现了肉眼血尿，但尿量并没有明显减少。在门诊检查时发现，他的白蛋白 40.9 g/L，Scr 117 μmol/L，尿蛋白 2 + ，尿潜血 3 + ，尿白细胞弱阳性，24 小时尿蛋白定量 3.84 g/d，尿沉渣里白细胞每高倍视野有 10 - 15 个，红细胞满视野且 70% 是多形性的。这位患者还有 10 年的高血压病史，一直通过硝苯地平控释片和非洛地平缓释片控制血压，效果还不错；另外，他患桥本甲状腺炎也有 2 年了，1 年前甲状腺功能偏低，每天服用 50 μg 左甲状腺素，2022 年 7 月检查时甲状腺功能已经恢复正常。

患者住院后，血压高达 180/100 mmHg，双下肢有轻度水肿，体重一周内增加了 4 kg。进一步检查发现，他的白细胞计数是，中性粒细胞百分比 52.9% ，血清白蛋白 31.2 g/L，Scr 最高达到 387 μmol/L，C3 是 0.46 g/L，超敏 C 反应蛋白 16.5 mg/L，24 小时尿蛋白丢失 5.54 g/24 h（尿量 2.1 L），尿 N - 乙酰 - β - D - 氨基葡萄糖苷酶 10.3 U/L。其他一些检查，像 IgG、IgA、IgM、C4、抗链球菌溶血素 O、类风湿因子、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体、M 型磷脂酶 A?受体抗体、抗可提取核抗原抗体等都没有发现异常。血清 MP IgM 和 IgG 均为阳性（1:80），但针对军团菌、肺炎衣原体、Q 热立克次体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒 1、2、3 型的血清 IgM 抗体都是阴性，乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒检测也呈阴性。胸部 CT 显示双侧肺部感染，部分有扩张，双侧下叶受累，还有双侧胸腔积液。痰液和咽拭子的多次细菌培养都是阴性，痰涂片也没找到抗酸杆菌，结核菌素皮肤试验、新冠核酸检测以及 IgM 和 IgG 抗体检测都是阴性，而且他 1 年前接种过新冠疫苗，当时也没有出现不适、皮疹或肉眼血尿。

对患者进行肾活检后发现，光镜下 14 个肾小球里有 2 个全球硬化，剩下的肾小球有轻度到中度的系膜细胞和基质弥漫增生，节段性内皮细胞增生，还有中性粒细胞浸润。能看到两个区域有局灶节段性坏死伴新月体形成，其中有三个细胞性新月体和一个小细胞纤维性新月体。还存在弥漫性急性肾小管损伤、红细胞管型和中度间质纤维化。免疫荧光显示 IgA 2 + 、C3 3 + ，但 IgG、IgM、C1q 无染色，κ 2 + 和 λ 1 + 染色明显，这些物质在系膜区呈团块状聚集在节段性毛细血管袢周围。电镜下可见系膜区、节段性皮下组织和节段性基底膜有块状电子致密沉积物，部分上皮下沉积物呈 “驼峰样”，基底膜节段有皱缩，大部分上皮足突融合。病理诊断为 IgA 为主的感染后肾小球肾炎，还伴有红细胞管型阻塞肾小管引起的急性肾小管损伤。对患者和原发性 IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）患者的肾活检标本进行 Gd - IgA1 免疫荧光染色，这位患者为阴性，而 IgAN 患者呈强阳性（3 + ）。之后，患者接受了甲泼尼龙（250 mg / 天，连续 3 天，之后每天静脉输注 40 mg）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF，1.5 g / 天）以及阿奇霉素和莫西沙星抗感染治疗。治疗后，患者的 Scr 开始下降，尿量增加到 3500 - 4500 ml / 天，体重逐渐恢复到 1 个月前的水平，双下肢水肿也消失了，出院时 Scr 降到了 195 μmol/L。

出院后，患者逐渐停用 MMF，泼尼松剂量也慢慢减少。他的 Scr 降到了 171 μmol/L，血清 C3 恢复正常，尿蛋白定量降到 1.53 g/24 h ，MP 抗体（IgG 型，1:320）和肉眼血尿都消失了。可后来，患者病情又出现反复。2022 年 11 月，他再次咳嗽、咳黄痰，Scr 升高到 207 μmol/L，C3 降到 0.67 g/L ，经过莫西沙星治疗，2 周后 Scr 降到 179 μmol/L，但血清 C3 还是偏低，只有 0.63 g/L。12 月，患者确诊感染新冠，但当时 Scr 是 165 μmol/L，血清 C3 正常。2023 年 2 月，他又出现鼻塞、流涕、咽痛，还慢慢发展为咳嗽、咳黄痰，肉眼血尿再次出现，Scr 迅速升高到 475.07 μmol/L，血清 C3 为 0.379 g/L，血清 C4 是 0.132 g/L，24 小时尿蛋白定量增加到 3.48 g/24 h，而且 C3 肾炎因子（C3 nephritis factor，C3NeF）呈阳性。

于是，研究人员对患者进行了第二次肾活检。这次肾活检的组织切片里有 30 个肾小球，其中 3 个出现肾小球硬化，有 4 个纤维性新月体伴硬化，2 个细胞性新月体，10 个细胞纤维性新月体。还存在急性肾小管损伤，伴有单核细胞和淋巴细胞的弥漫浸润以及间质纤维化。免疫荧光显示 C3 3 + 、IgA 1 + 、IgM 1 + 、FRA 1 + 、Alb 1 + 、κ 1 + 、λ 1 + ，呈颗粒状沉积在节段性系膜区和节段性毛细血管壁。免疫组化显示 C4d（2 + ）在毛细血管壁、节段性肾小管基底膜和节段性小动脉壁呈颗粒状沉积。电镜下可见肾小球系膜细胞和基质中重度增生，节段性系膜插入，节段性毛细血管腔内细胞数量增多，系膜和系膜旁区有块状电子致密物质沉积，上皮足突广泛融合。第二次活检 Gd - IgA1 还是阴性，血、尿免疫固定电泳没有异常，血、尿样本中游离轻链比值也正常。

之后，患者接受了甲泼尼龙（300 mg / 天，连续 3 天，之后静脉输注 40 mg）、四次血浆置换、间歇输注血浆以及抗感染药物（莫西沙星和阿奇霉素）治疗。出院后，药物调整为口服泼尼松 50 mg / 天和环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）50 mg / 天。经过后续一系列治疗和调整，到 2024 年 10 月，患者的 Scr 降到了 100.64 μmol/L，C3 为 0.852 g/L ，24 小时尿蛋白丢失 0.16 g / 天，尿沉渣红细胞计数每高倍视野 10 - 15 个，MMF 剂量也减到 0.5 g / 天，和泼尼松 5 mg / 天联合使用。

讨论和结论

C3G 相对比较罕见，是补体途径过度激活导致 C3 在肾小球沉积引起的。之前的研究表明，C3G 和 PIGN 很难区分，它们的组织学表现、血清 C3 和 C4 浓度都很相似，目前临床诊断主要依据 8 - 12 周内是否自发缓解来判断。免疫荧光研究发现，只有 C3 沉积的 C3G 患者大约占 55 - 57% ，其他患者会有少量免疫球蛋白沉积，其中 IgM 最为常见，不过只有 4.4% 的 C3G 患者会出现 IgA 沉积。

Gd - IgA1 在肾小球的沉积是 IgAN 的病理特征之一，通过对患者进行 Gd - IgA1 染色，发现患者为阴性，这就可以排除原发性 IgAN。在患者的病程中，多次出现 MP 感染复发，导致 Scr 反复升高、C3 下降，还出现了 C3NeF。治疗后，Scr 虽然逐渐降低，但 C3 持续下降，8 个月后 C3 仍低于正常水平，而且第二次肾活检中 C3 的荧光强度比 IgA 高至少 2 个数量级（3 + 对 1 + ），所以可以诊断为 C3G。通过对比不同疾病患者低血清 C3 浓度的患病率发现，C3G 患者低 C3 的患病率比 IgA 为主的感染后肾小球肾炎患者更高。因此，对于那些低 C3 浓度持续 8 - 12 周或者反复出现低 C3 的 IgA 为主的感染后肾小球肾炎患者，要考虑 C3G 的可能性。

C3NeF 在致密沉积物病（dense deposit disease，DDD）患者中大约 80% 能检测到，在 C3 肾小球肾炎（C3 glomerulonephritis，C3GN）患者中 40 - 50% 能检测到。目前认为 PIGN 实际上是一种急性 C3G，具有 CAP 短暂异常和可能短暂表达 C3NeF 的特点。在怀疑是 IgA 为主的感染后肾小球肾炎患者中首次检测到 C3NeF 阳性，而且它有时会和肾小球 C3 免疫染色以及低血清 C3 浓度同时出现，这意味着 IgA 为主的感染后肾小球肾炎也可能和感染引起的 CAP 紊乱以及短暂的 C3NeF 阳性有关。所以在以后检查这类患者时，如果发现补体 C3 持续下降或者肾小球 C3 染色强阳性，就要考虑 C3G 的可能性，并且评估 C3NeF 水平。另外，虽然理论上 C3G 是由 CAP 异常激活引起的，C4d 不应该沉积，但实际研究发现，只有 17% 的 C3G 患者 C4d 阴性，68.3% 的患者 C4d 染色强阳性（2 + - 3 + ），所以 C4d 不能作为 C3G 的诊断标志物。

之前也有 MP 感染导致 C3G 的病例报道，但和本次研究有所不同。本次研究虽然存在一些局限性，比如在治疗早期没有检测 C3NeF，而且病例报告研究可能存在结论偏差，但也有优势，通过全面的随访检查，清晰地看到了低血清 C3 浓度和反复感染之间的关系。

总的来说，这项研究意义重大。它明确了 MP 感染和 C3G 之间的关联，为临床医生诊断和治疗这类复杂的肾脏疾病提供了宝贵的参考。以后遇到 MP 感染且有相关症状的患者，医生们就能更敏锐地察觉到 C3G 的可能性，及时采取合适的治疗措施，更好地帮助患者恢复健康。