氨基酸代谢基因ACCS功能变异rs2074038通过多组学整合分析揭示其作为乙肝相关肝癌生存的潜在因果位点

本研究针对乙肝相关肝癌(HBV-HCC)患者生存差异的遗传机制，通过整合基因组、转录组和表观组多组学数据，首次系统解析了氨基酸代谢(AAM)通路基因的遗传变异与预后的关联。研究人员采用孟德尔随机化(SMR)方法，发现ACCS基因rs2074038位点通过调控DNA甲基化(cg20240860等)和表达水平(ENSG00000110455)显著影响患者总生存期(OS)，构建的AAM通路遗传风险评分(GRS)使5年生存预测AUC从72.04%提升至84.67%。该研究为肝癌精准治疗提供了新靶点，发表于《BMC Cancer》。

　　

肝癌是全球癌症死亡的第三大原因，在中国尤为严重，其中乙肝病毒(HBV)感染导致的肝癌占比高达87.7%。尽管治疗手段不断进步，中国肝癌患者的5年生存率仍仅有12.1%，凸显预后预测和治疗靶点挖掘的紧迫性。代谢重编程是癌症的重要特征，氨基酸代谢(AAM)异常在肝癌进展中扮演关键角色，但相关遗传变异如何影响患者生存仍不清楚。

广西医科大学附属肿瘤医院的研究团队开展了这项开创性研究。通过整合866例HBV-HCC患者的临床数据和多组学信息，研究人员发现ACCS基因的rs2074038变异通过调控DNA甲基化和基因表达，成为影响肝癌预后的关键遗传因素。该成果发表于《BMC Cancer》，为肝癌精准医疗提供了新的分子标记和干预靶点。

研究采用三大关键技术：1)基于866例HBV-HCC患者队列的生存分析；2)整合血液和肝脏组织的表达数量性状位点(eQTL)与甲基化数量性状位点(mQTL)数据；3)双荧光素酶报告基因验证rs2074038的转录调控功能。

氨基酸代谢基因变异与HBV-HCC生存关联

通过筛选68,991个AAM相关SNP，鉴定出23个独立变异与患者OS显著相关。构建的AAM通路遗传风险评分(GRS)呈现剂量效应，高风险组死亡风险增加9.13倍(HR=9.13, 95%CI:6.26-13.31)，使5年生存预测AUC提升12.63%。

多组学整合揭示因果变异

血液组织SMR分析显示rs2074038同时关联：1)ACCS表达升高(beta_SMR=0.26)；2)三个CpG位点(cg20240860等)低甲基化；3)较差的OS。肝脏eQTL数据验证该位点对ACCS的调控效应(beta_SMR=0.45)。

rs2074038的功能机制

该SNP位于ACCS基因5'UTR区，RegulomeDB评分提示强调控潜力。双荧光素酶实验证实T等位基因增强转录活性(P<0.05)，可能通过改变ELF3转录因子结合影响表达。TCGA数据显示ACCS在肝癌组织高表达(P=3.64×10^-10)，高表达患者无进展生存期更差(HR=1.74)。

这项研究首次建立AAM通路GRS模型，显著提升HBV-HCC预后预测效能。发现rs2074038通过"SNP-甲基化-表达"级联效应影响预后，其中ACCS可能通过改变氨基酸代谢微环境促进肿瘤进展。该成果不仅为肝癌风险分层提供新工具，更揭示ACCS作为潜在治疗靶点的重要性，为代谢干预策略的开发奠定基础。未来需要在多中心队列中验证GRS的临床应用价值，并深入探索ACCS在肝癌代谢重编程中的具体机制。