Wnt通路在肝细胞癌中的作用：从分子机制到治疗意义

肝细胞癌（HCC）是世界上最致命的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升。HCC的研究越来越集中于了解其发病机制和开发治疗方法。Wnt信号通路是一个复杂且进化保守的信号转导系统，在多种恶性肿瘤的发生和治疗中得到了广泛的研究。最近的研究表明，HCC的发病机制可能受到Wnt/β-catenin信号失调的显著影响。本文旨在探讨肝癌中控制Wnt信号通路及其机制。此外，我们强调了该通路在HCC病因学和靶向治疗中的作用。

　　

介绍

肝细胞癌（HCC）是全球最致命的癌症之一，发病率和死亡率不断上升。它起源于慢性肝病，包括乙型或丙型肝炎感染、饮酒和代谢紊乱，通常导致肝硬化。然而，早期发现是具有挑战性的，因为HCC通常是无症状的，直到晚期，限制了治疗选择。虽然采用了化疗、免疫治疗和靶向治疗，但其疗效仍不理想。因此，了解驱动HCC的分子机制对于开发新的治疗策略至关重要。

越来越多的研究强调了Wnt信号通路，特别是其β-catenin轴在HCC中的关键作用。该通路调节细胞增殖、迁移和免疫逃避等重要过程。本文综述了Wnt信号通路在HCC中的作用、其潜在机制及其作为治疗靶点的潜力。

Wnt信号通路

Wnt信号通路是一个保守的调控细胞增殖、分化和迁移的网络。它由典型的Wnt/β-catenin途径和非典型的Wnt/PCP和Wnt/Ca2+途径组成。在典型途径中，Wnt配体与卷曲受体结合，稳定β-连环蛋白，β-连环蛋白在细胞质中积累并进入细胞核。在细胞核内，β-catenin激活下游基因如c-Myc和Cyclin D1，促进细胞增殖和存活。

在HCC中，Wnt通路关键组分的突变，包括β-catenin（由CTNNB1编码）、AXIN和APC，导致该通路持续激活。这种失调通过增强细胞增殖、迁移和免疫逃避来驱动HCC的进展。此外，已经发现细胞外囊泡（EVs）通过传递Wnt配体和mirna来调节Wnt信号，影响肿瘤进展和免疫反应。

HCC的分子机制

编码β-catenin的CTNNB1基因突变导致其稳定和核易位，激活Wnt靶基因并驱动肿瘤生长。此外，调节β-catenin降解的AXIN和APC的突变进一步增强了Wnt/β-catenin信号传导。研究还表明，电动汽车在调节这一途径中发挥着重要作用。ev可携带Wnt配体，如Wnt3a和Wnt5a，与受体细胞上的卷曲受体结合，进一步促进肿瘤的增殖和转移。它们还运输影响Wnt信号成分的mirna，影响肿瘤行为。

Wnt信号在HCC发病中的作用

Wnt/β-catenin通路对HCC的发展至关重要。它的激活促进肝细胞增殖，抑制细胞凋亡，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭。β-连环蛋白在细胞核内的积累激活了参与细胞周期进程和存活的基因，包括c-Myc和Cyclin D1。此外，β-catenin抑制Bax、Bim等促凋亡基因，进一步支持肿瘤细胞存活。

Wnt通路还在上皮-间质转化（EMT）中发挥作用，使上皮细胞获得间质特征，如增强运动性和侵袭性。这种转变由Wnt信号调节，促进肿瘤细胞迁移、侵袭和转移。此外，该通路通过增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达来影响血管生成，从而支持肿瘤血液供应并进一步增强转移潜力。

治疗的影响

鉴于Wnt/β-catenin通路在HCC中的关键作用，靶向这一信号级联具有重要的前景。目前正在探索几种治疗策略，包括小分子抑制剂、单克隆抗体和基因治疗。β-catenin抑制剂，如GSK-3β抑制剂，通过阻止β-catenin的核易位，从而抑制下游参与增殖和生存的基因的激活。

Wnt竞争性抑制剂，阻断Wnt配体与卷曲受体的结合，也显示出减少Wnt通路激活和抑制HCC生长的希望。临床试验正在进行，以评估这些疗法的安全性和有效性。此外，针对Wnt通路和肿瘤微环境其他方面的联合治疗，如免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物，可能会提高治疗效果。

结论

Wnt/β-catenin通路在HCC的发生、发展和转移中起核心作用。β-catenin和其他成分如AXIN和APC的突变导致该途径的异常激活，驱动肿瘤生长和免疫逃避。靶向Wnt信号为HCC提供了一种有希望的治疗策略。几种靶向β-连环蛋白、卷曲受体和其他下游成分的抑制剂目前正在临床试验中进行评估。尽管存在通路复杂性和耐药等挑战，但wnt靶向治疗，特别是与其他治疗联合使用时，仍有可能改善HCC的治疗结果。