综述：深度解析侵袭性癌症分子机制：解锁抗癌新策略的关键密码

为解决侵袭性癌症治疗难题，美国国立癌症研究所等机构的研究人员开展侵袭性癌症分子机制研究。结果发现其特征为大量活性致癌蛋白等。该研究有助于理解癌症，为设计抗癌联合疗法提供思路，值得科研读者阅读。

　　

这篇论文 “Molecular principles underlying aggressive cancers” 由 Ruth Nussinov 等人撰写，发表于Signal Transduction and Targeted Therapy 2025 年第 10 卷第 42 期。以下是对其的翻译：

侵袭性癌症的分子机制

来自弗雷德里克国家癌症研究实验室计算结构生物学部、美国国立癌症研究所癌症创新实验室以及特拉维夫大学萨克勒医学院人类分子遗传学和生物化学系的研究人员 [1,2,3]，对侵袭性癌症的分子机制进行了深入探究。

侵袭性肿瘤在耐药性方面带来了极大挑战。抗癌治疗往往效果不佳，且用于揭示耐药机制的单细胞技术至今仍未取得实质性成果。美国国家癌症研究所在组织层面将侵袭性癌症定义为那些即便经过高强度治疗仍迅速扩散的癌症。从定量生物物理学的基础分子层面来看，侵袭性癌症被定义为在主要增殖途径中含有大量（过表达或突变的）关键信号蛋白，且这些蛋白处于活性构象，随时准备发挥信号转导作用。上述研究人员的这篇全面综述从基础和细胞信号传导层面探讨了高度侵袭性癌症，重点分析了高度侵袭性癌症与相对更易治疗的癌症之间的差异。研究表明，侵袭性肿瘤含有大量促癌、催化就绪的致癌蛋白，尤其是在某些过表达情况下，这些肿瘤更易成为侵袭性肿瘤。研究人员所举的例子阐述了通过功能异常的染色质和交联信号传导，ERK1/2 及其他致癌蛋白的强烈激活，以及它们如何激活多种增殖途径，还展示了癌症异质性、可塑性和耐药性的增加。该综述阐述了癌症侵袭性在分子层面的潜在机制，讨论了相关情况，并以胰腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和白血病为例，描述了相应的药物治疗方案（单药治疗和联合用药）。所有这些癌症类型均显示出侵袭性肿瘤中主转录因子、基因融合的转录因子的过表达情况，拷贝数改变、表观遗传密码的失调以及上皮 - 间质转化，同时关键上游信号调节因子（如 EGFR、c - MET 和 K - Ras）的高突变负荷也符合这些机制。

引言

侵袭性癌症与多种因素相关。上述研究人员的这篇全面综述记录了几种高度侵袭性癌症、它们的药物治疗方案以及其加速生长和恶性程度。研究人员探索了高度侵袭性癌症与侵袭性较低、更易治疗的癌症之间的根本差异，尤其关注它们在基础分子和细胞信号传导层面的潜在机制。研究人员阐述了这些癌症的特征，并评估了它们为针对其超强耐药性的抗癌药物联合策略提供的线索。无一例外，研究人员所列举的侵袭性癌症实例 —— 均被临床文献标记为高度侵袭性 —— 揭示了促进致癌蛋白过表达、抑制肿瘤抑制因子，以及关键的是，其调节因子表达改变的情况（例如，见参考文献 6 - 11；下文将进行综述）。强效致癌突变，尤其是在上游调节因子中的突变，十分常见。该综述进一步讨论了结果：大量处于催化就绪构象状态的蛋白，伴随着强大且异质的细胞信号传导。

含有大量相关致癌蛋白活性分子的肿瘤，尤其是通过某些大规模过表达机制产生的肿瘤，更易成为侵袭性肿瘤。侵袭性癌症还受到主要增殖途径上游蛋白的强烈激活突变的影响，例如受体酪氨酸激酶（RTKs），这些突变持续产生大量活性分子。空间单细胞转录组学研究支持这样的预期，即随着时间推移，（对于抑制因子而言是）过表达（或低表达）会破坏信号网络，打破细胞控制，加剧去分化，从而增加异质性。上游的突变变体也遵循这一模式，如在敲入 PIK3CA 突变体以及表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体 2（HER2，也称为 ErbB2）和间质上皮转化因子（MET，也称为肝细胞生长因子受体 HGFR）等 RTKs 中早期观察到的那样。致癌蛋白的数量越多，细胞群体的分化程度越低，肿瘤的侵袭性就越强。未分化的侵袭性癌症状态与构象活性致癌分子的负载有关。

活性致癌蛋白负载增加（失活的肿瘤抑制蛋白减少）是侵袭性癌症的一个基本特征（图 1）。这一特征之所以 “基本”，是因为它在分子层面通过构象分布体现，而构象分布是生物大分子最基本的物理化学属性。动态构象或整体倾向性决定了分子和细胞的功能。相关因素包括时间（例如，儿童癌症的发展时间较短，因此获得性突变负担较低，随着年龄增长，突变增多 ）以及突变变体的功能（例如，信号传导、细胞周期）。这些因素还包括通过预先存在的种系突变导致的易感性，如在家族性乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌中，以及预先存在或获得性的胶质母细胞瘤突变，如与早期黑色素瘤明显相关的突变。肿瘤的组织环境（例如，脑、胰腺）和细胞状态也至关重要。

侵袭性肿瘤更难治疗，因为它们由多种状态组成，且不同状态之间容易转换。以胶质母细胞瘤为例，已定义了四种主要的谱系特异性状态：神经祖细胞样、少突胶质祖细胞样、星形胶质细胞样和间充质样，但这些状态并非均匀一致，它们之间的亚状态呈现出连续体。同样，对可能留在原发性肿瘤中的细胞与可能发生转移的细胞之间的肿瘤侵袭性谱分析表明，基因表达模式存在差异。侵袭性克隆激活了与上皮 - 间质转化（EMT）相关的基因，这表明细胞存在于 EMT 状态的连续体中。晚期混合 EMT 状态的基因特征表明，人类胰腺癌和肺癌患者的生存率降低，凸显了其与临床疾病进展的相关性。高度侵袭性肿瘤的特征是催化就绪状态的大量增加。在胶质母细胞瘤中，驱动激酶包括 EGFR、血小板衍生生长因子受体 α（PDGFRA）和细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4）。它们的机制框架可能为缓解对小分子药物联合治疗的耐药性提供治疗策略的见解。然而，由于状态转换的障碍较低，即状态容易转换，目前尚不清楚这些状态是否可以分别作为治疗靶点。谱系特异性转录因子波可将神经母细胞瘤从自我更新重编程为分化状态，也被认为是可靶向的。转换障碍低意味着原发性肿瘤中的多种细胞状态也会在高度侵袭性肿瘤的转移灶中出现，这给靶向治疗带来了挑战。

癌症所携带的活性（致癌）构象的绝对数量可以作为其侵袭性的一个基本标志（图 1）。这个数量越高，致癌信号就越能激活多个途径，异质性也就越高。研究人员将这一分子层面的标志称为 “数字决定的癌症侵袭性”。下文，研究人员将讨论具有改变的转录组景观的高度侵袭性肿瘤类型和情况，并举例说明。低级别肿瘤发展为高度侵袭性肿瘤的过程利用了这些情况。随着时间的推移，空间单细胞转录组学有助于解读肿瘤细胞针对治疗管理所采用的机制。

下文，研究人员将重点关注神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和白血病。在针对侵袭性癌症分子机制和靶点的临床研究进展部分，研究人员还将纳入乳腺癌、肝癌和结直肠癌（CRC）。

去分化的癌症状态

高度侵袭性肿瘤通常处于未分化或低分化状态，它们往往生长迅速并发生转移。美国国家癌症研究所普遍接受的假设是，在显微镜下细胞看起来越异常，癌症的侵袭性就越强，其生长和扩散的速度可能也就越快。肿瘤的分化阶段是实体恶性肿瘤组织病理学分类的关键因素。在显微镜下，结构紊乱的肿瘤比分化较好的肿瘤更具侵袭性。

在未分化状态下，组织结构和边界的丧失是蛋白质 - 蛋白质相互作用网络受损的结果，这是由基因表达的不平衡模式导致的，而正常情况下基因表达是通过体内平衡机制进行调节的。在癌症进化过程中获得的突变和表观遗传改变导致致癌基因的严重过表达（或低表达），从而产生非生理性的基因组表达模式，破坏了功能蛋白质组。正常的发育程序是由相互作用网络在时间上进行调控的。细胞沿着沃丁顿祖细胞自我更新生长状态逐级分化，最终完成完全分化。相比之下，快速增殖的突变微簇会退化为未分化的群体，类似于早期的发育状态。在这种谱系倒退过程中，细胞不会恢复到原来的基因组表达状态。相反，它们失调的染色质获得了很强的生长和增殖能力。细胞被困在沃丁顿势阱中，被高能峰束缚。

功能是分化状态的属性。未分化的情况包括关键节点的突变负荷增加和过度的过表达。正如下面的例子所详述的，某些过表达情况似乎更容易导致更具侵袭性的肿瘤。过表达可以通过超级增强子、失调的表观遗传标记（尤其是与转录机制相关的标记）、转录因子的融合、靶基因的拷贝数以及信号节点（如 RTKs）来实现（图 1）。侵袭性、过表达的儿童肿瘤（例如，PAX3 - FOXO1 融合阳性的肺泡横纹肌肉瘤）（图 2）与较温和的变体（胚胎性横纹肌肉瘤）不同，提供了一个很好的例子。胚胎性横纹肌肉瘤不存在过表达（或低表达）情况，也没有显示出高突变负担。与成人癌症不同，儿童肿瘤相对较短的发育时间使其不会出现高突变负担的群体。相反，像其他侵袭性儿童肿瘤一样，肺泡横纹肌肉瘤利用了异常的表达情况，在这种情况下是一种表观遗传机制 —— 组蛋白赖氨酸去甲基化酶。神经母细胞瘤和髓母细胞瘤中表观遗传失调的超级增强子提供了更多例子。

异常的基因表达会使细胞网络产生偏差。通过交联途径，致癌物质破坏了多个增殖途径，加剧了无功能、未分化细胞状态的自我更新、肿瘤进展和治疗失败。下文，研究人员将讨论转移，并接着探讨侵袭性癌症中的过表达情况。研究人员进一步提出了选择联合用药的方案以及相关的基本概念。

侵袭性癌症易于转移

除了胶质母细胞瘤，上述所描述的癌症都会发生转移，这是侵袭性癌症的一个标志。侵袭性生长为转移扩散奠定了基础。侵袭是一个多步骤过程，癌细胞从原发性肿瘤块脱离，侵入周围的间质。一系列转移事件包括扩散、进入和脱离休眠状态、迁移以及在远处器官定植。这些能力可以通过从原发性癌细胞群体的异质遗传（例如，突变）状态中进行克隆选择，以及通过表观遗传改变和融入免疫环境的状态转换来获得。胶质母细胞瘤的星形胶质细胞被认为是其逃避转移的原因之一。原发性肿瘤（如肺癌、乳腺癌和黑色素瘤）频繁转移到脑部，有人认为这是因为这些肿瘤比胶质母细胞瘤具有更有效的药物作用。有效的药物治疗方案导致的较长时间间隔会引发更多的耐药突变，而异质性的血脑屏障则削弱了对脑转移瘤的有效靶向治疗。转移过程引发了一些基本问题，包括更好地理解其中涉及的步骤、它们的需求、所涉及的蛋白质和细胞状态等等，尤其是那些与药理学相关的问题。

考虑到胚胎发育与癌症之间的联系，增殖和迁移并非转移所特有的。胚胎脑发育在细胞获得完全分化状态之前也涉及细胞增殖和迁移。在癌症中，神经胶质细胞可以单独或成组迁移，这一过程是皮质发育所必需的。在肿瘤中，EMT 癌细胞可以通过间质或变形虫模式以单细胞形式扩散，也可以成组或微簇形式移动。在肿瘤中，细胞簇会产生生长因子 Epigen，该因子在细胞间连接空间的纳米腔中被观察到，被认为有助于细胞迁移，因此可作为治疗靶点。乳腺癌中的循环肿瘤细胞簇的转移能力比单个肿瘤细胞高 100 倍，这些聚集的细胞表现出粘附、表观遗传改变和可塑性，表明其具有高致癌性和迁移潜力。关于细胞如何脱离、如何在继发部位播种以及如何在那里持续存在的问题，可能也与胚胎脑发育有关。

致癌表达情况

细胞分化由动态平衡的基因调控网络控制。这些网络受到谱系和状态特异性主转录因子的影响，这些转录因子决定基因表达。虽然尚未对发育过程中谱系群体进行量化，但不同的细胞谱系可能具有不同的分布，由沃丁顿能量屏障分隔开。表达水平由染色质可及性决定，而染色质可及性又受表观遗传学调控。它们受到超级增强子的影响，超级增强子是增强子的簇，其活性由表观遗传标记控制。暂时的组蛋白修饰会使染色质解压缩。由支架蛋白组织，例如可以催化组蛋白 H3 肽尾赖氨酸 4 的单甲基化、二甲基化或三甲基化的表观遗传标记，作为 Set1 / 混合谱系白血病（MLL）组蛋白甲基转移酶复合物的核心成分，如蛋白赖氨酸甲基转移酶 G9a，会导致空间上接近、有序的主转录因子。这些转录因子与超级增强子和其他调控元件结合，驱动其靶基因的更强表达。细胞类型由活性增强子（即主转录因子）的组合决定。目前尚不清楚超级增强子电路究竟如何将细胞从自我更新状态转变为分化状态。但由此产生的不受限制的过表达会扩散到相关途径，激活这些途径，并将细胞推向去分化状态 —— 这是侵袭性癌症利用的核心机制。

高度侵袭性癌症包括 PDAC、NSCLC、CRC、肝细胞癌（HCC）或肝癌、乳腺癌、前列腺癌以及脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）。神经母细胞瘤是儿童早期高度侵袭性实体瘤的一个例子。下文，研究人员将从神经母细胞瘤开始，考虑这些癌症的致癌表达情况。

神经母细胞瘤：神经母细胞瘤是一种临床异质性的儿童癌症，具有侵袭性，目前正在进行多种深入研究。这些研究包括揭示其异质性和克隆分布、通过下调 CRMP5 诱导神经元样分化以及过表达驱动 MYC 样基因表达。TAF1D 转录激活 MYCN（MYC 癌基因家族的一员，编码转录因子 N - Myc）中的期相关基因，放大神经母细胞瘤的侵袭和转移。与分化的表型形式不同，侵袭性、高风险的变体是由遗传和表观遗传异常导致的，驱动了高异常转录输出、失调的转录组和未分化状态。神经母细胞瘤起源于发育中的外周交感神经系统，在脑和脊髓外发育，最常见于肾上腺或其周围。胚胎神经嵴细胞靠近神经管迁移，生成外周交感神经系统的神经节和肾上腺髓质。调节细胞周期的基因（例如 Liu 等人的研究 ）通常会过表达，其中包括 MYCN，且常伴有拷贝数改变（CNAs）。升高的转录促进细胞增殖，使交感肾上腺祖细胞的分化停滞。N - Myc 通过与 G9a（也称为常染色质组蛋白赖氨酸 N - 甲基转移酶 2，EHMT2）组蛋白甲基转移酶和 WD 重复结构域蛋白 5（WDR5）适配器合作，主导全局基因转录，从而驱动肿瘤发生。WDR5 协助 N - Myc 与启动子结合，上调经典 Myc 靶基因，刺激细胞增殖，而 N - Myc 则招募 G9a 到增强子，下调神经元分化基因，抑制细胞分化。侵袭性神经母细胞瘤的关键因素包括神经母细胞瘤谱系的核心主转录因子调节因子 PHOX2B、GATA3 和 HAND2，它们的细胞类型特异性过表达由超级增强子和 N - Myc 决定，在神经母细胞瘤迁移的神经嵴细胞中，N - Myc 的水平促进增殖但抑制分化（图 3）。

儿童肿瘤由相对较少的基因异常驱动，携带大量基因组重排和染色体 CNAs，同时伴有肿瘤抑制因子或致瘤转录因子（如 N - Myc）的突变。考虑到它们的进化时间较短，这是可以预期的。在侵袭性高级别胶质瘤（pHGG）中，过表达由组蛋白甲基化的表观遗传改变控制。在肺泡横纹肌肉瘤中，过表达是通过 PAX3 - FOXO1 先驱转录因子基因融合实现的（图 2）。TRIB3 沉默促进高危横纹肌肉瘤中 AKT 途径和 PAX3 - FOXO1 的下调。

在众多创新性发现中，视黄酸在神经母细胞瘤药理学中的潜力备受关注。视黄酸是维生素 A 的衍生物，可以重新编程神经母细胞瘤细胞，使其分化为神经元。美国国家癌症研究所最近强调了这一发现。目前批准用于治疗神经母细胞瘤的常用药物组合包括顺铂、卡铂（Paraplatin）、环磷酰胺（Cytoxan）、阿霉素（Adriamycin）、长春新碱（Oncovin）和依托泊苷（Vepesid），但也可能使用其他药物。对于高危组的儿童，可能还会添加其他药物，并且一些药物可能会以更高剂量给药。最近，有人提出了一种 “两击” 的合理双重策略，以更有效地对抗神经母细胞瘤，其中嵌合抗原受体（CAR） - T 细胞治疗通过小分子增加 CAR 靶结构的细胞表面表达，似乎更为有效。靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的 CAR - T 细胞，ALK 在神经母细胞瘤细胞表面经常高度表达，可消除肿瘤细胞。

其他靶向研究包括 TIM - 3 阻断、潜在的可靶向突变、靶向免疫检查点、针对其迁移、侵袭和转移的研究、关于放疗后果的警示、化疗、ALK 相关神经母细胞瘤易感性、靶向 c - Myc 反式激活、免疫调节、预后、铁死亡抑制、预防等。

胶质母细胞瘤：胶质母细胞瘤是最致命的脑癌，有观点认为它是由神经发育程序在空间上组织起来的，类似于胶质细胞的伤口愈合过程，并且具有显著的异质性。它的动态组织包括增殖细胞和分化细胞，保留了正常脑发育的层级结构。胶质母细胞瘤的肿瘤细胞体现了神经细胞类型。它们的相对频率受 CDK4、EGFR 和 PDGFRA 的拷贝数以及 NF1 突变的影响。胶质母细胞瘤的侵袭性和治疗失败源于其过度的转录异质性，这是由细胞周期和增殖信号中靶向蛋白的过表达和激活突变导致的。其变异性存在于肿瘤内部、随时间变化，并受治疗影响。这些状态具有可塑性，包含多种过渡微状态，而异质性受肿瘤发育状态的影响，涵盖早期