Vertex 非阿片镇痛药获批，开启 NaV1.8 靶点疼痛治疗新时代

为解决阿片类药物成瘾问题，众多研究人员开展 NaV1.8 通道相关非阿片镇痛药研究。Vertex 公司的 Journavx 获批，在临床试验中效果良好且副作用少。这为疼痛治疗带来新方向，强烈推荐科研读者阅读，了解该领域前沿进展。

　　

Vertex 公司的非阿片类急性疼痛药物获 FDA 批准

社会各界、患者和临床医生对这种急需的非阿片类止痛药表示欢迎。Vertex 公司的一流镇痛药 Journavx（舒泽曲吉）获批后，新一代作用于 NaV1.8 钠通道且无成瘾性的止痛药可能即将问世。

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 Vertex 制药公司的小分子药物 Journavx（舒泽曲吉，suzetrigine）用于治疗成人中至重度急性疼痛。这种口服镇痛药是首个通过阻断痛觉神经细胞中特定钠通道发挥作用的药物。

科学家和临床医生将这一批准视为一个里程碑。它不仅是二十多年来首个获批的非阿片类止痛药，而且作为电压门控钠通道 1.8（NaV1.8）的抑制剂，验证了一种新机制，有望带来更好的止痛药物。Latigo 生物治疗公司（一家开发 NaV1.8 抑制剂的公司）的研发高级副总裁 Bryan Moyer 表示：“现在我们对 NaV1.8 有了深入了解，正是趁热打铁、在疼痛治疗领域取得重大突破的时候。”

Vertex 公司的非成瘾性镇痛药可阻断痛觉神经元中的钠通道。长期以来，药物开发者一直将离子通道视为治疗疼痛的合理靶点，因为它们在痛觉感知中起着关键作用。钠通道在感受到疼痛时会产生称为动作电位的电信号，这些信号随后从外周神经系统传递到中枢神经系统，进而产生痛觉。参与疼痛信号传导的 Nav 通道有九种，人们早就知道，例如局部麻醉剂会阻断所有这些通道。但生物制药公司一直难以找到选择性足够高的药物，来阻断、抑制或使单个钠通道亚型失活，以实现缓解疼痛的同时不影响其他身体功能，并将副作用降至最低。

制药商最初被 NaV1.7 或 NaV1.8 离子通道所吸引。Vertex 公司的首席科学官 David Altshuler 表示：“这两个靶点具有使其成为治疗任何疾病的最佳药物靶点之一的特性。” 首先，它们几乎只在外周感觉神经元或伤害感受器中表达，这使它们成为抑制疼痛的主要靶点，且没有阿片类药物那种由中枢介导的副作用风险。其次，人类遗传学数据充分支持它们在疼痛中的作用。编码这两种通道的基因发生罕见的功能获得性突变会导致持续性疼痛性神经病变，而罕见的功能丧失性突变则表现为无法感知疼痛。然而，经过十多年的研发，NaV1.7 阻滞剂仍未进入临床应用。NaV1.8 化合物可能进展相对较快，但仍面临挑战。Altshuler 说：“其中的生物学机制非常复杂，此前一直无人破解。” 一个特别棘手的问题是，它与心脏等组织中表达的钠通道亚型在氨基酸序列上具有高度同源性，差异往往仅在于单个氨基酸。Vertex 公司之前将三种 NaV1.8 抑制剂投入试验，其中最著名的是 VX - 150，它在 2 期试验中显示出了止痛效果。最终，Vertex 公司的坚持得到了回报。最近获批的 Journavx 对 NaV1.1 - 1.7 和 NaV1.9 的亲和力达到亚纳摩尔级别，且选择性超过 31000 倍。

在该药物的 3 期临床试验中，2000 多名接受拇囊炎切除手术或腹部整容手术的患者，分别每 12 小时服用一次 Journavx、每 6 小时服用标准治疗药物氢可酮（一种半合成阿片类药物）加对乙酰氨基酚（扑热息痛）或安慰剂。与阿片类药物相比，Journavx 引起的恶心、头痛、呕吐和头晕等不良事件更少，且没有成瘾的迹象。患者在术后即刻和术后 48 小时对疼痛强度进行评分时，Journavx 和氢可酮加对乙酰氨基酚减轻疼痛的效果均优于安慰剂，且二者效果相当。

耶鲁大学的神经学家和神经科学家 Stephen Waxman 表示：“它的效果虽然不算显著，但具有统计学意义。这些数据证明了阻断 NaV1.8 可以减轻人类疼痛这一概念…… 它将推动下一代药物的进一步研究。”

这些前景广阔的候选药物已经在研发中（表 1）。Vertex 公司还有两种 NaV1.8 药物正在进行临床试验，包括 VX993，它可以使用更高剂量，这为提高疗效提供了可能。Latigo 公司在 2024 年凭借 1.35 亿美元的 A 轮融资首次亮相，其目标是让 2 期化合物 LTG - 001 具备效价、选择性和起效迅速等优良特性。SiteOne 治疗公司在 12 月获得了由丹麦诺和控股公司牵头的 1 亿美元 C 轮融资，以推动其先导化合物 STC - 004 通过临床概念验证。SiteOne 公司的首席执行官 John Mulcahy 表示：“它每天服用一次，起效迅速。” 这家生物技术公司最先进的疼痛治疗项目选择性地针对 NaV1.8，且可能极少发生药物相互作用，鉴于镇痛药的广泛使用，Mulcahy 认为这一点很重要。（Journavx 不能与 CYP3A 抑制剂同时使用，并且会与某些激素避孕药相互作用。）

Journavx 的成功可能得益于科学家对钠通道抑制背后生物物理机制的理解。钠通道是嵌入细胞膜的蛋白质，起着门的作用：它们在膜电压发生变化（去极化）时打开，允许钠离子流入细胞，然后在通道失活时迅速关闭，从而阻止钠离子持续流入。因此，NaV1.8 负责动作电位上升阶段钠离子的内流及其快速复极化，当神经元重复放电时，这些过程会引发急性疼痛的感觉。

这些电压变化会使通道呈现多种构象状态并涉及多个配体结合位点。布朗大学的神经科学家 Diane Lipscombe 表示：“在药物设计方面，可以利用这些特点…… 来选择性地控制通道活性。” Journavx 与较老的 NaV1.8 药物不同，它结合到第二个电压感受域（VSD2），而不是阻断孔道区域。通过与 VSD2 结合，Journavx 稳定了通道的关闭状态。这种结合可能抑制了 VSD2 的移动，从而防止通道在去极化后打开。Vertex 公司的研究人员在相关出版物中指出，这种无论神经元活动状态如何都能发挥作用的机制，可能具有在多种疼痛状态下都有效的优势。

另一种药物，Latigo 公司用于机制研究的非临床化合物 LTGO - 33，对其他 NaV 通道的选择性超过 600 倍，也结合到 VSD2 位点，但与状态无关，对关闭和失活的通道具有同等的抑制作用。Moyer 说：“我希望这项研究能为该领域带来益处，推动这一类药物的发展。” 最近描述 NaV1.8 抑制剂生物物理机制的出版物依赖于电生理学和诱变研究等成熟方法。但冷冻电镜技术（用于确定蛋白质的三维结构）也有助于推动对 NaV1.8 结合位点以及 NaV1.7 结合位点的认识。与结合到 VSD4 位点的其他开发者的早期化合物相比，结合到 NaV1.7 细胞外前庭的化合物，如 SiteOne 公司的非临床化合物 ST - 2262，可能具有更好的选择性。

尽管 NaV1.7 可能由于潜在的如低血压等靶向自主效应而显得吸引力较低，但人们对这一靶点仍有兴趣。12 月，Vertex 公司宣布可能会测试 NaV1.7 抑制剂与 NaV1.8 抑制剂的联合使用。Waxman 认为这种方法是合理的，他指出二者联合可能会产生超相加效应；至少在体外精确条件下研究的神经元中，NaV1.8 和 NaV1.7 共同作用，会导致神经元过度兴奋。NaV1.7 抑制剂可阻止动作电位的产生，而 NaV1.8 抑制剂则会减弱动作电位。不过，Moyer 表示：“要找到一种既能有效缓解疼痛又不影响心血管功能的方法，至少对于全身性口服药物来说，可能具有挑战性。”

为了克服选择性方面的挑战，一些公司正在研究替代给药方法（表 1）。哈佛医学院的疼痛研究员 Clifford Woolf 和离子通道生理学家 Bruce Bean 找到了一种仅将钠通道阻滞剂输送到伤害感受器神经元的方法。他们使用一种带正电荷、不能透过细胞膜的局部麻醉剂，这种麻醉剂只能通过 TRPV1、TRPA1 和 P2x3 等大孔通道进入神经元，这些通道在炎症状态下的伤害感受器中上调并被激活。他们的目标是比单一的 NaV1.8 阻断剂更有效，因为这种方法可以针对三种伤害感受性钠通道：NaV1.7、NaV1.8 和 NaV1.9。Woolf 说：“即使阻断了 NaV1.8，其他钠通道仍足以继续引发一些疼痛；Vertex 公司的化合物肯定无法完全消除疼痛。”

2019 年，Woolf 和 Bean 创立了 Nocion 治疗公司，以推进所谓的伤害感受器靶向分子方法进入人体测试阶段。一种吸入剂目前正在进行针对慢性咳嗽的 2b 期研究，慢性咳嗽由气道中过度活跃的伤害感受器引起。但 Woolf 指出，这类药物也可局部用于手术伤口或注射到关节中。

包括 Vertex 公司在内的生物技术公司也在对 NaV1.7 或 NaV1.8 阻滞剂进行慢性疼痛方面的测试（表 1）。尽管这一适应症存在大量未满足的医疗需求，但涉及的机制比急性疼痛更为复杂，人们对其了解也较少。在一项针对坐骨神经痛的 2 期试验中，Journavx 的表现与安慰剂大致相同；安慰剂效应在慢性疼痛试验中是一个常见的干扰因素。虽然外周作用的 NaV1.8 抑制剂能否缓解可能由中枢驱动的疼痛仍有待研究，但许多人对此持乐观态度。Waxman 提到一项研究，卡马西平非选择性地抑制多种钠通道，可减轻由 NaV1.7 介导的神经病变患者的疼痛。Vertex 公司已经开始对 Journavx 进行针对糖尿病周围神经病变的 3 期研究。

Journavx 将面临廉价阿片类仿制药的竞争。其 50 毫克药片的批发价为 15.50 美元，一个为期一周的疗程约为 233 美元（一项开放标签试验中的平均治疗时长为 9.6 天）。相比之下，一周用量的对乙酰氨基酚加氢可酮价格低于 12 美元。尽管如此，这一成本仍低于临床和经济评估研究所估计的 420 美元的成本效益基准。

成本效益主要来自于避免了阿片类药物依赖带来的成本。虽然只有一小部分人会患上阿片类药物依赖症，但由于阿片类药物的广泛使用，每年约有 8.5 万人在首次因急性疼痛开具阿片类药物处方的第一年受到影响。

随着 Vertex 公司药物的获批，在 美国国立卫生研究院（National Institutes of Health ）和 FDA 的支持下，药物开发者终于实现了长期以来摆脱成瘾性和易致依赖性阿片类药物的目标。Mulcahy 表示：“我认为作为一个行业，我们有一个真正的机会为患者做正确的事，让这些药物能够为患者所用。”