ARX788 vs 拉帕替尼联合卡培他滨：HER2 阳性晚期乳腺癌治疗的新希望与突破

为解决 HER2 阳性晚期乳腺癌治疗难题，复旦大学附属肿瘤医院等研究人员开展 ARX788 与拉帕替尼联合卡培他滨对比研究。结果显示 ARX788 显著延长 PFS，安全性可控。该研究为乳腺癌治疗提供新选择，值得科研读者一读。

　　

在全球范围内，乳腺癌堪称女性健康的一大 “劲敌”。近几十年来，其发病率如同坐了火箭一般持续攀升，稳坐女性癌症发病率和死亡率的头把交椅，每年都有超两百万新发病例。在乳腺癌的众多 “分身” 中，HER2 阳性（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 阳性，即人表皮生长因子受体 2 阳性，该受体过度表达会促进癌细胞生长、增殖和转移 ）这一亚型格外 “嚣张”。它不仅发病时来势汹汹，早期极易复发，到了晚期更是 “变本加厉”，病情进展迅速，病程短得让人揪心。在全球以及中国，大约 15 - 20% 的乳腺癌患者都属于 HER2 阳性。

好在随着医学的发展，HER2 靶向药物的出现，像是曲妥珠单抗这类抗 HER2 单克隆抗体、拉帕替尼这样的小分子酪氨酸激酶抑制剂，还有抗体 - 药物偶联物（ADC），给 HER2 阳性乳腺癌的治疗带来了新希望，让患者的预后有了明显改善。不过，治疗之路并非一帆风顺。当下，全球 HER2 阳性转移性乳腺癌二线治疗的 “金标准” 是曲妥珠单抗德鲁替康（T - DXd），但在中国，由于种种原因，从 2022 年起，治疗方案主要是卡培他滨联合酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼或吡咯替尼），或者曲妥珠单抗恩美坦辛（T - DM1），2023 年才将 T - DXd 纳入其中。

尽管这些药物在一定程度上延长了患者生命、提高了生活质量，但大部分 HER2 阳性晚期乳腺癌患者最终还是会出现耐药和病情进展，少数早期患者也难逃复发的厄运。就拿之前的一些治疗药物来说，帕妥珠单抗没能在无进展生存期（PFS，指从开始治疗到疾病出现进展或死亡的时间 ）上给患者带来明显益处；图卡替尼、拉帕替尼和吡咯替尼虽然能延长 PFS，却无法提升总生存期（OS，指从开始治疗到因任何原因导致死亡的时间 ）。T - DXd 虽然在 PFS 和 OS 方面都表现出色，但也存在副作用，比如 13.6% 的患者会因毒性反应停药，而且对有肺部疾病病史的患者限制较多，超过半数患者最终还是会病情进展。还有像 SYD985 这种 HER2 靶向 ADC，在 III 期 TULIP 研究中，虽说达到了主要终点，能稍微延长 PFS，但对 OS 没有帮助，而且眼部毒性明显，停药率高达 20.8%，不太适合早期治疗。在三线及更往后的治疗中，虽然有 T - DXd、T - DM1 和图卡替尼等药物能带来 OS 获益，但整体治疗局面依旧严峻，迫切需要探索更新一代的药物和治疗策略。

为了给 HER2 阳性晚期乳腺癌患者找到更好的治疗方案，复旦大学附属肿瘤医院等多家医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上，论文题目是《ACE - Breast - 02: a randomized phase III trial of ARX788 versus lapatinib plus capecitabine for HER2 - positive advanced breast cancer》。研究发现，ARX788 这种位点特异性、构建均一的抗体 - 药物偶联物，相比拉帕替尼联合卡培他滨，能显著延长 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期，而且安全性较好，有望成为一种新的二线治疗选择，这一成果为乳腺癌治疗领域带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是随机分组，他们运用分层随机化的方法，按照之前化疗的线数（0 - 1 线和大于 1 线）以及是否有内脏转移这两个因素，将符合条件的患者 1:1 随机分到 ARX788 组和拉帕替尼联合卡培他滨（LC）组。其次是评估疗效和安全性的方法，通过盲法独立中心审查（BICR）和研究者评估来判断疾病是否进展，进而得出无进展生存期；依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估肿瘤大小变化，计算客观缓解率（ORR，指肿瘤缩小达到一定标准并维持一定时间的患者比例 ）等指标；利用美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI CTCAE）5.0 版来对治疗过程中出现的不良事件进行分类和分级。

下面来详细看看研究结果。

1. 患者和基线特征：从 2020 年 9 月 12 日到 2022 年 5 月 23 日，研究人员在全国 83 个研究点筛选了 655 名患者，最终 441 名符合条件的患者被成功随机分组，221 名进入 ARX788 组，220 名进入 LC 组。这两组患者的基线特征十分均衡，年龄中位数都是 52 岁。大部分患者都有转移性疾病，只有少数是局部晚期乳腺癌；部分患者存在稳定的脑转移和内脏转移；而且几乎所有患者之前都接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗，部分患者还用过帕妥珠单抗。这样均衡的分组为后续研究结果的可靠性打下了坚实基础。

2. 疗效：此次数据来自第二次中期分析（数据截止到 2022 年 12 月 21 日），这时已经有 240 名患者出现疾病进展或死亡，中位随访时间为 11.1 个月。BICR 评估发现，ARX788 组的中位 PFS 长达 11.3 个月，LC 组只有 8.2 个月，ARX788 组明显更占优势（风险比 HR 为 0.64，p = 0.0006 ），1 年 PFS 率 ARX788 组比 LC 组高出 18.6%。研究者评估的结果也类似，进一步证实了 ARX788 在延长 PFS 方面的显著效果。而且在各个关键亚组中，ARX788 都展现出了积极的治疗效果，说明它对不同特征的患者都可能有效。
   在总生存期方面，虽然两组的中位 OS 都还没达到，但 ARX788 组 1 年 OS 率为 87.3%，LC 组为 82.4%，ARX788 组呈现出更有利的趋势，并且在各亚组中结果一致。
   从客观缓解率来看，ARX788 组有 63.8% 的患者达到了缓解，LC 组只有 52.7%，两组相差 11.1%（p = 0.0186 ）。ARX788 组的完全缓解（CR，指所有可见肿瘤完全消失 ）率略高于 LC 组，而且 ARX788 组的中位缓解持续时间（DoR）达到 12.5 个月，比 LC 组的 8.3 个月长得多（p = 0.0017 ），这意味着 ARX788 不仅能让更多患者的肿瘤缩小，还能让这种缓解状态维持更久。

3. 后续抗肿瘤治疗：到数据截止时，ARX788 组有 67.4% 的患者、LC 组有 80.0% 的患者停止了研究治疗。在后续治疗中，LC 组使用抗 HER2 单克隆抗体和 ADC 的比例更高，而 ARX788 组使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）更常见。这表明不同治疗组在后续治疗选择上存在差异，也从侧面反映出 ARX788 的治疗效果可能会影响患者后续的治疗方向。

4. 安全性：ARX788 组治疗周期中位数是 8.0 个（1 - 30 个不等），LC 组是 9.0 个（1 - 32 个不等）。两组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率都很高，ARX788 组 98.6% 的患者出现过 TRAEs，LC 组为 99.1%；≥3 级 TRAEs 发生率在两组中分别为 41.4% 和 40.0%，而且因为 TRAEs 导致的剂量减少和停药情况在两组也有所不同。
   ARX788 组常见的 TRAEs 包括肝酶升高、干眼症、视力模糊、脱发和间质性肺病（ILD）等。其中≥3 级 TRAEs 主要是视力模糊（12.3%）、干眼症（9.1%）、角膜病变（5.9%）和 ILD（5.9%）。LC 组≥3 级 TRAEs 则主要是手足综合征（18.1%）和低钾血症（5.1%）。ARX788 组的血液学和胃肠道毒性相对较轻，≥3 级的发生率都低于 3%。
   ARX788 相关的眼部毒性发生率为 74.5%，主要表现为干眼症、视力模糊和角膜病变，但都比较轻微，没有患者因为眼部毒性停药，而且停药后症状大多能缓解。ILD 在 ARX788 组的发生率为 32.7%，其中≥3 级 ILD 发生率为 5.9%，有 3 例死亡可能与 ILD 有关。不过，研究人员通过积极的干预措施，比如早期使用高剂量类固醇等，成功逆转了部分患者的 ILD 病情。总体而言，ARX788 组有 6 例（2.7%）出现 5 级 TRAEs，而 LC 组没有治疗相关死亡病例。

综合来看，这项研究的结论十分明确：ARX788 单药治疗相比拉帕替尼联合卡培他滨，能显著延长经曲妥珠单抗和紫杉烷预处理且疾病进展的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期，在总生存期方面也有更有利的趋势，客观缓解率更高，缓解持续时间更长。虽然 ARX788 存在一些如眼部和肺部的毒性，但整体可控。

从讨论部分可以看出，ARX788 作为一种新型 ADC，展现出了巨大的潜力。在 T - DXd 出现之前，对曲妥珠单抗耐药的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中位 PFS 大约只有 6 - 9 个月，而 ARX788 却达到了 11.3 个月，这无疑是一个重大突破。而且 ARX788 的血液学和胃肠道毒性较低，相比其他 ADC 更具优势，这可能得益于其有效载荷本身的低致吐性和低骨髓抑制性，以及血液中游离有效载荷浓度低、位点特异性和构建均一性带来的高稳定性。

当然，这项研究也存在一定局限性，比如难以在 T - DXd 作为标准二线治疗的背景下准确解读研究结果。不过，目前已经有相关的 II 期研究正在开展，进一步评估 ARX788 在经大量预处理，包括使用过 T - DXd 的 HER2 阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。总之，ARX788 为 HER2 阳性晚期乳腺癌患者提供了一种新的、更有效的二线治疗选择，为乳腺癌治疗领域注入了新的活力，有望改变未来的临床治疗格局，给无数患者带来新的希望。