探秘致癌 “密码”：4041 个单核苷酸变异揭示癌症遗传风险与关键通路

为探究调控 DNA 中的 SNVs 与遗传性癌症风险的关系，研究人员对 4041 个 SNVs 展开研究，筛选出 380 个潜在调控 SNVs 及靶基因，明确其关联通路。这为变异优先级排序及探究癌症遗传风险机制提供关键资源，值得一读。

　　

摘要

调控 DNA 中的单核苷酸变异（SNVs）与遗传性癌症风险相关。研究人员在相关的人类原代细胞类型中，对与 13 种肿瘤（涵盖超过 90% 的人类恶性肿瘤）相关的 4041 个 SNVs 进行了大规模平行报告基因检测，然后将检测结果与匹配的染色质可及性、DNA 环化以及表达数量性状位点数据相结合，从而筛选出 380 个可能具有调控作用的 SNVs 及其推定的靶基因。后者揭示了终生癌症风险中特定的蛋白质网络，包括线粒体翻译、DNA 损伤修复和 Rho GTP 酶活性。CRISPR 敲除筛选表明，一部分种系推定风险基因也有助于已形成的癌症的生长。对一个 SNV（rs10411210，可点击链接https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=rs10411210查看）进行编辑后发现，其风险等位基因会增加亲环蛋白（rhophilin）RHPN2 的表达和刺激响应性 RhoA 激活，这表明单个 SNV 可能会上调与癌症相关的信号通路。这些功能性数据为变异优先级排序工作以及进一步探究癌症遗传风险的潜在机制提供了资源。