靶向 TUBB2B：三阴性乳腺癌治疗的新曙光，抑制肿瘤与脑转移的关键突破

为解决 TNBC 治疗难题，香港城市大学等机构研究人员开展靶向 TUBB2B 的研究。结果发现其可抑制 TNBC 生长和脑转移定植。该研究为 TNBC 治疗提供新策略，极具科研价值，强烈推荐科研读者阅读。

　　

在女性健康的 “战场” 上，乳腺癌始终是一个不容忽视的 “劲敌”，它是全球女性癌症相关死亡的第二大原因，而三阴性乳腺癌（TNBC）更是其中的 “狠角色”。TNBC 缺乏雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，这使得它格外难治。它侵袭性强，常常早早地就转移到大脑，给治疗带来了极大的挑战。目前，化疗是 TNBC 的主要治疗手段，但化疗药物毒性大，而且对于脑转移的癌细胞，化疗效果也不尽人意，很多患者即便接受了治疗，还是难逃脑转移带来的厄运。因此，寻找新的治疗靶点，成为了攻克 TNBC 的关键所在。

为了找到对抗 TNBC 的新 “武器”，香港城市大学等机构的研究人员展开了深入探索。他们的研究成果发表在了《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊上，论文名为 “Targeting TUBB2B inhibits triple-negative breast cancer growth and brain-metastatic colonization”。研究发现，TUBB2B（Tubulin beta 2B class IIb，一种在胚胎发育过程中调节轴突导向的 β - 微管蛋白亚型）在 TNBC 的发展和脑转移定植中扮演着关键角色，靶向 TUBB2B 有望成为治疗 TNBC 的有效策略，这一发现为 TNBC 的治疗带来了新的希望。

在这场探索之旅中，研究人员运用了多种技术手段。他们借助生物信息学分析，从大量数据中挖掘 TUBB2B 与 TNBC 的潜在联系；通过 RNAscope 原位杂交技术，直观地观察临床样本中 TUBB2B 的表达情况；利用体内外实验，研究 TUBB2B 对 TNBC 生长和脑转移的影响；运用质谱（MS）和生化实验，探寻背后的作用机制；还通过构建荷瘤小鼠模型等方法，评估靶向 TUBB2B 的临床前疗效。

下面，让我们一同深入了解他们的研究成果。

TUBB2B 在 TNBC 原发性肿瘤和脑转移中高表达，且与预后不良相关

研究人员像侦探一样，在庞大的基因数据库中 “寻宝”。他们利用临床注释的基因表达数据集，发现 TUBB2B mRNA 在 26% 的 TNBC 病例中上调，而在管腔型和 HER2 + 乳腺癌中的上调比例却很低。在 9 种 β - 微管蛋白亚型里，TUBB2B 在 TNBC 病例中的过表达比例也是最高的。不仅如此，与肺和骨转移相比，TUBB2B 在乳腺癌脑转移中表达更高。通过 RNAscope 原位杂交技术，他们进一步验证了 TUBB2B 在 TNBC 原发性肿瘤和脑转移中的高表达。而且，TUBB2B 过表达还预示着乳腺癌患者较差的总生存期（OS）和无远处转移生存期（DMFS），这无疑表明 TUBB2B 与 TNBC 的临床相关性，很可能在 TNBC 的发生发展中发挥着致癌作用。

TUBB2B 是 TNBC 球体生长和维持所必需的

为了弄清楚 TUBB2B 在 TNBC 中的具体功能，研究人员 “改造” 了一系列乳腺癌细胞系，让 TUBB2B 的表达降低。他们惊喜地发现，TUBB2B 沉默后，TNBC 细胞在二维培养中的活力明显受到抑制，集落形成能力也显著下降。在更接近体内肿瘤真实情况的三维球体实验中，TUBB2B 缺失同样大大抑制了 TNBC 细胞的活力。这就像拔掉了 TNBC 细胞生长的 “钥匙”，让它们失去了快速生长的能力，充分显示出靶向 TUBB2B 治疗 TNBC 的巨大潜力。

沉默 TUBB2B 诱导 TNBC 细胞凋亡

研究人员利用四环素（tet - on）诱导的短发夹 RNA（shRNA）系统，让 TUBB2B 的表达 “乖乖听话”。当 TUBB2B 被有效敲低后，TNBC 细胞球体开始 “分崩离析”，体积也明显缩小。原本大家以为 TUBB2B 作为微管蛋白相关蛋白，可能会影响细胞周期，导致细胞死亡。但令人意外的是，TUBB2B 敲低对细胞周期进展影响极小。进一步研究发现，TUBB2B 沉默会诱导 TNBC 细胞凋亡，相关蛋白的变化也证实了这一点。就好像 TUBB2B 是 TNBC 细胞的 “生存卫士”，一旦它被沉默，细胞就走上了凋亡的道路。

TUBB2B 与 eEF1A1 相互作用并促进蛋白质翻译

为了揭开 TUBB2B 调节 TNBC 球体生长的神秘面纱，研究人员通过免疫沉淀（IP）结合质谱（MS）筛选，找到了一个重要的 “伙伴”—— 真核翻译延伸因子 1α1（eEF1A1）。它在细胞增殖、凋亡以及多种癌症的发生发展中都起着关键作用。研究人员证实了 TUBB2B 与 eEF1A1 之间的相互作用，而且发现 TUBB2B 能调节 eEF1A1 的蛋白质水平，却不影响其 mRNA 水平。进一步研究发现，TUBB2B 缺失会降低整体蛋白质合成，而过表达 eEF1A1 则能恢复 TUBB2B 缺失细胞的球体生长。这表明 TUBB2B 通过与 eEF1A1 相互作用，在调节蛋白质翻译方面发挥着重要作用，就像两个默契的 “搭档”，共同维持着 TNBC 细胞的生长。

敲低 TUBB2B 抑制 TNBC 肿瘤生长和脑转移定植

研究人员将目光从细胞实验转向了动物模型。在体内实验中，他们发现敲低 TUBB2B 后，TNBC 肿瘤的生长明显受到抑制。而且，TUBB2B 在 TNBC 脑转移中高表达，敲低它几乎能完全抑制脑转移定植。为了模拟脑转移微环境，研究人员还设计了一种微流控装置，发现敲低 TUBB2B 能抑制 TNBC 球体在模拟脑转移微环境中的侵袭和生长，而过表达 eEF1A1 可以部分挽救这种抑制作用。此外，他们还发现 TNBC 细胞和星形胶质细胞之间存在一种 “互帮互助” 的关系，TUBB2B 在其中起到了关键作用，形成了一个促进脑转移定植的正反馈循环。

开发 TUBB2B siRNA - AuNPs 抑制 TNBC 肿瘤生长

纳米技术的发展为癌症治疗带来了新契机。研究人员利用金纳米颗粒（AuNPs）能够高效递送小干扰 RNA（siRNA）且能穿过血脑屏障（BBB）的特点，开发了 TUBB2B siRNA - AuNPs。实验证明，它能有效敲低 TUBB2B，降低 TNBC 细胞活力，抑制肿瘤生长和脑转移定植。这就像是给 TNBC 治疗装上了一颗 “智能炸弹”，精准地打击癌细胞，展现出了良好的临床前疗效。

综合来看，这项研究意义重大。研究人员发现 TUBB2B 是促进原发性 TNBC 生长和脑转移定植的关键致癌基因，还揭示了 eEF1A1 是 TUBB2B 的相互作用伙伴，以及 TUBB2B 在蛋白质翻译中的新功能。在脑微环境中，TNBC 细胞的 TUBB2B 上调与星形胶质细胞形成正反馈循环，加速了癌细胞在大脑中的定植。由于 TUBB2B 在正常乳腺上皮细胞中表达极少，靶向 TUBB2B 为 TNBC 的治疗提供了一种极具前景的策略。这一研究成果为 TNBC 的治疗开辟了新的方向，有望在未来为患者带来新的希望，让我们在对抗 TNBC 的道路上迈出了坚实的一步。