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为探究 RC 与 AAD 风险的关系，广东省人民医院等单位的研究人员开展相关研究。结果发现 RC 与 AAA 风险正相关，与 TAA、AD 无明显关联。该研究为 AAA 防治提供新方向，推荐科研读者阅读。
在医学领域，主动脉瘤和主动脉夹层（AAD）就像隐藏在人体内部的 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的生命健康。它们影响着 1.3 - 8% 的人群，而且一旦发病，死亡率极高，常常因为急性主动脉综合征导致严重后果。AAD 包含胸主动脉瘤（TAA）、腹主动脉瘤（AAA）和主动脉夹层（AD），这些病症常常与吸烟、高血压和血脂异常等因素紧密相关。在动脉瘤破裂之前，患者往往没有明显症状，这使得及时诊断和治疗变得非常困难，一旦破裂，死亡率更是飙升至 80% 。所以，提前预测 AAD 就显得至关重要，这能大大提高患者的生存几率，改善他们的预后情况。
以往的研究发现，传统的血脂指标，像低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）和总胆固醇（TC），对 AAA 和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病有着重要影响。而近年来，一种名为残余胆固醇（RC）的物质逐渐进入人们的视野。RC 是乳糜微粒、乳糜微粒残粒、中间密度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）中的胆固醇含量。与传统的血脂参数不同，越来越多的研究表明，RC 与 ASCVD 的关系更为密切，在评估 ASCVD 的发病风险和预后方面，它展现出了更强的预测能力。有初步证据显示，RC 会沉积在动脉壁上，在动脉内膜和中膜积累，进而促进泡沫细胞的形成，加速动脉粥样硬化的进程。而且，研究还发现，RC 水平升高与心肌梗死、心力衰竭、ASCVD，甚至死亡风险的增加都有关系。由于动脉粥样硬化与 AAD，尤其是主动脉瘤的发生和发展紧密相关，所以从机制上讲，RC 可能在 AAD 的发生过程中扮演着重要角色。但目前，关于 RC 和 AAD 风险之间的关系，证据还不够充分，无法明确两者之间的联系。为了深入了解这种关系，进一步探索 RC 与 AAD 之间的具体关联就显得十分必要，这有助于提升 AAD 的风险评估和管理水平，最终增强预防 AAD 的策略效果。
为了揭开 RC 与 AAD 之间关系的神秘面纱，广东省人民医院（广东省医学科学院）等单位的研究人员在《Lipids in Health and Disease》期刊上发表了一篇名为 “Remnant cholesterol and risk of aortic aneurysm and dissection: a prospective cohort Study from the UK biobank study and mendelian randomization analysis” 的论文。通过一系列研究，他们发现 RC 与 AAA 的发病风险呈正相关，也就是说，RC 水平升高会增加患 AAA 的风险，并且孟德尔随机化（MR）分析证实了两者之间存在因果关系。然而，研究人员并没有发现 RC 水平与 TAA 或 AD 的风险之间存在明显关联。这一发现意义重大，它表明 RC 有可能成为预测 AAA 的新型生物标志物，在预防 AAA 的策略中发挥重要作用。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：
- UK Biobank 队列数据研究：从英国生物银行（UK Biobank）庞大的数据库中筛选出 368,139 名欧洲成年人的数据进行分析。这些数据涵盖了参与者全面的健康信息，包括通过触摸屏问卷和直接人体测量评估收集的数据，以及用于基因分型和生物标志物分析的血液样本数据。
- 全基因组关联研究（GWAS）数据：研究人员从不同的数据来源获取了与 RC、LDL - C、TAA、AAA 和 AD 相关的 GWAS 数据，这些数据为后续分析提供了丰富的遗传信息。
- 统计分析：运用多种统计方法，如 Cox 比例风险模型评估 RC 五分位数与 AAD 发病率之间的关系；使用 MR 分析确定 RC 与 AAD 之间的因果关系，并通过多种方法进行敏感性分析，以确保研究结果的可靠性。
下面让我们详细看看研究人员都有哪些重要发现：
- 参与者的基线特征：研究共纳入了 368,139 名参与者，在长达 13.65 年的中位随访期内，发现了 1,634 例腹主动脉瘤（AAA）、698 例胸主动脉瘤（TAA）和 184 例主动脉夹层（AD）病例。参与者中女性占 53%，中位年龄为 58 岁。研究人员还发现，RC 五分位数较高的参与者，相比五分位数较低的参与者，更有可能是男性，他们的平均 BMI 更高，更爱吸烟，生活方式更不健康，饮食也不健康，受教育程度较低，并且更容易患多种疾病。
- RC 与 AAD 在英国生物银行数据中的关系：通过多变量 Cox 回归分析，研究人员发现 RC 与 AAA 之间存在正相关的剂量梯度关系。在调整了各种常见的风险变量后，处于 RC 第二、三、四、五分位数的参与者，患 AAA 的风险明显更高。而且，当把 RC 当作连续变量分析时，每增加 1 mmol/L 的 RC，患 AAA 的风险会显著增加 39%。不过，RC 与 TAA 和 AD 之间并没有明显的关联。此外，研究人员还进行了亚组分析，发现 RC 与年龄、吸烟、LDL - C 和高血压之间存在显著的相互作用。比如，无论年龄是否超过 65 岁，RC 水平越高，患 AAA 的风险就越高；吸烟者和高血压患者中，RC 水平升高与 AAA 风险增加的关联更强；LDL - C 水平高于 2.6 mmol/L 的人，相比 LDL - C 水平低于 2.6 mmol/L 的人，患 AAA 的风险更大。在敏感性分析中，调整药物因素和将 RC 作为连续变量分析的结果，都与主要结果一致。
- 遗传工具（单核苷酸多态性，SNPs）对 RC 水平的影响：研究人员确定了 50 个与 RC 相关的独立 SNPs 作为遗传工具变量（IVs），这些 SNPs 都与 RC 有很强的关联，且 F 统计量都大于 10，表明存在弱工具偏差的可能性较低。通过 MR 分析，研究人员发现总 RC 与 AAA 风险升高之间存在显著的关联，但没有发现遗传易感性与 AD 或 TAA 的发生可能性之间存在显著关联。进一步对不同 RC 成分与 AAA 的因果关联进行探索，发现较高的 AAA 风险与 L - VLDL - C、M - VLDL - C 和 S - VLDL - C 相关。在排除 MR - PRESSO 测试检测到的所有异常值后，没有观察到明显的定向多效性，但 MR 分析中存在显著的异质性。在进行一系列敏感性分析，如去除与混杂因素相关的 SNPs、FADS 相关的 SNPs 以及对 RC 影响最大的 SNPs 后，RC 与 AAA 之间的关联仍然与主要研究结果一致，也没有发现水平多效性或反向因果关系的证据。
- 中介分析：中介分析表明，RC 对 AAA 的总效应几乎完全由其直接效应驱动，部分效应是通过中介变量 LDL - C 介导的。
综合以上研究结果，研究人员在讨论中指出，这项前瞻性队列研究和 MR 分析明确了 RC 与 AAA 风险之间存在正相关且具有因果关系，但 RC 与 TAA 或 AD 风险之间没有明显关联。在 UK Biobank 的研究中，RC 五分位数较高的参与者患 AAA 的风险明显增加，即使调整了各种协变量，RC 仍然与 AAA 的发病概率独立相关。MR 分析和中介分析进一步证实，RC 与 AAA 之间的因果关系独立于 LDL - C。虽然目前还不清楚 RC 与 AAA 之间强相关性的确切机制，但可能与炎症和动脉粥样硬化有关。RC 颗粒能够穿过动脉壁，被平滑肌细胞和巨噬细胞吸收，在动脉壁中积累，从而促进动脉粥样硬化的发展。此外，RC 水平升高可能会加剧动脉组织的炎症过程，而慢性炎症是 AAA 发病机制中的关键因素。
值得注意的是，研究人员并没有发现 RC 水平与 TAA 或 AD 之间存在明显关联。对于 AD，虽然 RC 作为连续变量时与 AD 存在统计学上的负相关，但按 RC 五分位数分层后，这种关联就消失了，这可能是因为 AD 病例数量相对较少，导致统计效力较低。而 TAA 和 AAA 在发病机制、遗传模式等方面存在差异，TAA 主要由单基因突变引起，而 AAA 通常不具有这种遗传模式，这或许可以解释为什么在这项研究中，TAA 和 AAA 患者的结果不同。
这项研究有着重要的意义。它利用大规模队列和长时间的随访，结合 MR 分析，有效解决了观察性研究中难以控制混杂因素和反向因果关系的问题，为预测 RC 对 AAA 发展的影响提供了有力的流行病学证据，并在遗传层面进行了验证。然而，研究也存在一些局限性，比如 UK Biobank 数据中 AAD 的定义仅依赖于 ICD - 10 诊断代码，导致病例数量有限；参与者药物使用的定义较为局限，可能低估了基线药物使用率；研究人群主要是欧洲血统，限制了研究结果对其他人群的适用性；难以确定与 RC 独立相关且不受其他脂质标记物混杂影响的 SNPs 等。
尽管如此，这项研究为我们深入了解 RC 与 AAD 之间的关系奠定了重要基础。它提示我们，RC 有望成为评估 AAA 风险的独立生物标志物，早期检测 RC 水平，或许能够为预防 AAA 的发生提供新的策略和方向。未来，还需要更多的临床试验和基础研究，进一步探索它们之间的关系和潜在机制，为心血管疾病的防治带来新的突破。
