《Cancer Cell International》龙葵碱抗乳腺癌新突破：激活铁死亡，阻断关键通路

为解决乳腺癌治疗难题，山东大学等单位研究人员开展龙葵碱（SS）治疗乳腺癌的研究。发现 SS 可通过抑制 ERK2/MAPK 通路诱导铁死亡，抑制癌细胞增殖等。该研究为乳腺癌治疗提供新方向，值得科研人员阅读。

　　

在女性群体中，乳腺癌（Breast Carcinoma，BC）堪称 “健康杀手”，是最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。目前，常规的乳腺癌治疗方法主要是手术联合放疗、化疗和靶向治疗。但这些方法就像一把 “双刃剑”，虽然在一定程度上能对抗癌症，却也存在诸多弊端。比如，治疗后癌症容易复发，患者还会面临耐药性的问题，同时还要承受各种毒副作用的折磨。就拿靶向治疗来说，它虽然有效果，可副作用也让患者苦不堪言。所以，寻找新的、更有效的乳腺癌治疗策略迫在眉睫。

近年来，铁死亡（Ferroptosis）成为了医学研究领域的 “新宠”。它是一种细胞死亡方式，和凋亡、经典坏死都不一样，主要特征是谷胱甘肽（GSH）代谢改变和脂质过氧化。大量研究发现，铁死亡在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要角色，针对铁死亡进行治疗逐渐成为一种很有前景的抗癌新途径。就像有研究表明，血根碱能调节 STUB1 / 谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）依赖的铁死亡，从而抑制非小细胞肺癌的进展；阿诺莫内酯 C 通过泛素化 GPX4 诱导铁死亡，对三阴性乳腺癌有抑制作用；七叶皂苷则能通过调节葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）/GPX4 介导的铁死亡途径，抑制乳腺癌肿瘤生长。而且，乳腺癌细胞本身对铁死亡比较敏感，这也让靶向铁死亡治疗乳腺癌更具可行性。

另外，传统中药在癌症治疗方面也展现出了独特的潜力。龙葵碱（Solasonine，SS）就是其中的 “潜力股”，它是从龙葵植物中提取的天然糖生物碱，在多种癌症治疗中都表现出了潜在的抗肿瘤作用，对乳腺癌也不例外。之前的研究还发现，龙葵碱能抑制骨肉瘤细胞的干性和迁移特性，激活铁死亡来抑制胰腺癌和肺腺癌。但是，龙葵碱能否通过激活铁死亡来治疗乳腺癌，以及背后的作用机制是什么，这些问题一直没有答案。

为了揭开这些谜团，来自山东大学附属山东省立医院、山东第一医科大学附属山东省肿瘤医院等单位的研究人员在《Cancer Cell International》期刊上发表了题为 “Comprehensive network pharmacology and experimental study to investigate the effect and mechanism of solasonine on breast carcinoma treatment” 的论文。研究发现，龙葵碱可以通过使细胞外信号调节激酶 2 / 丝裂原活化蛋白激酶（ERK2/MAPK）信号通路失活，诱导铁死亡，进而抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。这一发现为乳腺癌的治疗提供了新的方向和理论依据，就像是在黑暗中为乳腺癌患者点亮了一盏希望之灯。

在这项研究中，研究人员用到了几种关键技术方法。首先是网络药理学，通过多个数据库预测龙葵碱的潜在靶点和乳腺癌相关靶点，找到两者的交集基因，初步探索龙葵碱治疗乳腺癌可能涉及的信号通路。接着利用分子对接技术，模拟龙葵碱与关键蛋白的相互作用方式，判断它们之间的结合能力和作用机制。此外，还进行了细胞实验和动物实验，用各种实验方法来验证龙葵碱对乳腺癌细胞和肿瘤的影响。

下面我们一起来看看具体的研究结果。

疾病 - 药物交集基因的获取和通路预测

研究人员先通过三个数据库预测了龙葵碱的潜在靶点，经过去重后得到 138 个靶点。同时，从多个数据库中获取了 2261 个与乳腺癌相关的基因。整合两者信息后，找到了 62 个重叠基因，这些基因可能就是龙葵碱治疗乳腺癌的关键靶点。然后，研究人员构建了蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，经过筛选和分析，发现这些交集基因主要富集在 ERK2/MAPK 信号通路。这就像是找到了一条隐藏在黑暗中的线索，暗示着龙葵碱治疗乳腺癌可能与这条信号通路密切相关。

ERK2 在临床乳腺癌患者中的表达

通过对相关数据库的分析和实验验证，研究人员发现乳腺癌患者体内的 ERK2 表达明显高于正常人，而且 ERK2 水平越高，患者的总生存期越短。进一步研究还发现，乳腺癌组织中 ERK2 和磷酸化的 ERK2（p - ERK2）水平也显著升高，并且 p - ERK2 的阳性表达率在 II 期和 III 期患者中更高。此外，溶质载体家族 7 成员 11（SLC7A11）和 GPX4 的水平在乳腺癌组也有所升高，且 SLC7A11 的表达与 ERK2 和 p - ERK2 水平呈正相关。这表明 ERK2 可能是乳腺癌中铁死亡的负调节因子，就像一个 “刹车”，阻碍了铁死亡的发生，从而让癌细胞有了可乘之机。

SS 通过铁死亡抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭

研究人员用不同浓度的龙葵碱处理乳腺癌细胞，CCK - 8 实验显示龙葵碱对两种乳腺癌细胞系都有细胞毒性，并确定了后续实验的最佳浓度。为了探究铁死亡是否参与其中，研究人员加入了铁死亡抑制剂 Fer - 1。结果发现，龙葵碱能显著抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而 Fer - 1 可以部分挽救这种抑制作用。同时，龙葵碱处理后的细胞出现了铁死亡的特征，如 SLC7A11、铁蛋白和 GPX4 的蛋白质水平下降，脂质活性氧（ROS）水平升高等。而且，龙葵碱还能促进乳腺癌细胞的凋亡，Fer - 1 也能部分逆转这一作用。这一系列实验表明，龙葵碱可以通过激活铁死亡来抑制乳腺癌细胞的各种不良行为，就像是给癌细胞戴上了 “紧箍咒”。

SS 通过直接结合 ERK2 或表皮生长因子受体（EGFR）调节 ERK2/MAPK 通路的活性

研究人员预测了 ERK2 和 EGFR 的磷酸化位点，通过分子对接发现龙葵碱可以与 ERK2 和 EGFR 结合，主要通过氢键和疏水相互作用形成稳定的复合物。这一结合可能会影响 ERK2 的 Thr185 和 EGFR 的 Y1069 位点的磷酸化，进而调节 ERK2/MAPK 通路的活性。就好比龙葵碱是一把 “钥匙”，插入了 ERK2 和 EGFR 这两把 “锁” 中，改变了它们的 “工作状态”，从而影响了整个信号通路的运行。

SS 抑制 ERK2/MAPK 信号通路，激活铁死亡，从而抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭

实验表明，乳腺癌细胞中的 ERK2/MAPK 信号通路处于激活状态。用龙葵碱处理后，该通路相关因子的表达水平显著降低，而加入通路激活剂 TPA 后，龙葵碱的抑制作用会部分被逆转。通过构建突变质粒和进行相关实验，研究人员发现龙葵碱可能通过影响 ERK2 的 T185 或 EGFR 的 Y1069 磷酸化位点来调节铁死亡。而且，TPA 会减轻龙葵碱诱导的铁死亡，而铁死亡激活剂 Era 则会增强这一作用。在细胞功能实验中，龙葵碱能抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，这些作用也会被 TPA 部分逆转，Era 则能部分抵消 TPA 的影响。这一系列实验清晰地展示了龙葵碱通过抑制 ERK2/MAPK 信号通路，激活铁死亡，从而有效抑制乳腺癌细胞的进展，就像一场精彩的 “战斗”，龙葵碱在其中发挥了关键作用。

SS 使 ERK2/MAPK 通路失活，诱导铁死亡，抑制体内乳腺癌的生长和增殖

在动物实验中，研究人员建立了乳腺癌细胞异种移植裸鼠模型。结果显示，高剂量的龙葵碱对肿瘤的生长抑制作用比低剂量组和阳性对照药长春新碱更明显。龙葵碱可以降低肿瘤组织中 p - ERK 的阳性表达，减少 ERK2/MAPK 信号通路相关标记物的表达。同时，龙葵碱能激活铁死亡，使肿瘤组织中相关指标发生变化，加入 TPA 会逆转这些变化，而 Era 能部分挽救 TPA 对铁死亡的抑制作用。此外，龙葵碱还能促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖，这些作用也受到 TPA 和 Era 的影响。这进一步证明了龙葵碱在体内也能通过抑制 ERK2/MAPK 信号通路，诱导铁死亡，从而有效抑制乳腺癌的发展，为乳腺癌的治疗提供了更有力的证据。

综合上述研究结果，龙葵碱在体内外实验中都展现出了显著的抗乳腺癌效果。它就像一个 “抗癌小卫士”，通过使 ERK2/MAPK 信号通路失活，诱导铁死亡，从而抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，以及肿瘤的生长。这一研究成果意义重大，为乳腺癌的治疗提供了新的潜在药物和理论依据，让我们对乳腺癌的治疗有了新的方向和希望。不过，研究人员也指出，龙葵碱对 ERK2/MAPK 通路的调节以及对乳腺癌治疗的调控机制还比较复杂，还有很多未知的地方等待进一步探索。未来，随着研究的不断深入，或许龙葵碱能在乳腺癌的临床治疗中发挥更大的作用，为广大乳腺癌患者带来更多的福音。