探秘早老性痴呆 “前奏曲”：PET/MRI 与网络映射揭示 ADAD 中 Aβ 和 tau 的病理奥秘

为探究 ADAD 中 Aβ 和 tau 病理的时空分布及与神经网络的关系，中日友好医院等单位研究人员开展相关研究。结果发现 Aβ 先于 tau 沉积且影响网络。该研究助力理解 AD 机制，为早期诊断和干预提供方向，值得科研人员一读。

　　

在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的研究领域，一直存在着诸多谜团等待科学家们去解开。淀粉样蛋白 β（Amyloid-beta，Aβ）和 tau 蛋白的沉积，是 AD 的标志性病理特征 ，可这些病理变化往往在临床症状出现前许多年就已悄然开始。如今，针对 AD 的疾病修饰疗法，比如抗 Aβ 和抗 tau 抗体疗法不断涌现，这就使得在疾病的临床前期实现早期检测和精准预测 AD 进展变得至关重要。

常染色体显性阿尔茨海默病（Autosomal dominant Alzheimer’s disease，ADAD），由于其致病突变具有高外显率，患者症状出现的时间可预测，这为研究 AD 的临床前期阶段提供了一个独特的 “窗口”。在 ADAD 患者中，致病突变主要集中在淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因和早老素 1/2（Presenilin 1/2，PSEN1/2）基因 。而且，ADAD 发病年龄相对较早，减少了因年龄增长带来的脑血管病变、tau 蛋白自然积累等干扰因素，让神经影像学研究结果更加 “纯净”。

不过，目前关于 ADAD 中 Aβ 和 tau 蛋白病理变化的时空模式，以及它们与散发性 AD（sporadic AD）的异同，仍是科学家们激烈探讨的焦点。以往的研究发现，在 ADAD 的临床前期，Aβ 在纹状体的积累比新皮质更明显，这和散发性 AD 的典型分布模式截然不同；tau 蛋白的沉积部位也很特殊，常常率先出现在后脑区域，和传统的 Braak 分期不一致。但也有研究指出，ADAD 中 tau 蛋白从内嗅皮层向新皮质的扩散过程，又和散发性 AD 相似。在 A/T/N 框架下（A 代表 Aβ 积累，T 代表 tau 蛋白聚集，N 代表神经退行性变 ），虽然大家都知道功能网络的断开是 AD 病理变化的下游效应，可背后的具体机制却还未完全明晰。所以，深入了解 Aβ 和 tau 蛋白病理变化对 AD 临床前期神经退行性变的影响，对早期诊断和治疗干预意义重大。

为了深入探究这些问题，来自中日友好医院、首都医科大学宣武医院等多家单位的研究人员，在《Alzheimer's Research & Therapy》期刊上发表了一篇名为 “Investigating the Aβ and tau pathology in autosomal dominant Alzheimer’s disease: insights from hybrid PET/MRI and network mapping” 的论文。研究人员利用正电子发射断层扫描 / 磁共振成像（PET/MRI）技术，对无症状的 ADAD 突变携带者进行研究，探索 Aβ 和 tau 蛋白的病理变化，以及它们与大脑功能连接网络之间的关系。研究结果表明，在临床前期的 ADAD 中，Aβ 的沉积先于 tau 蛋白，而且 tau 蛋白的沉积会导致大脑功能连接网络发生变化。这一发现不仅有助于理解 AD 的发病机制，还为早期诊断和干预提供了新的方向。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是 PET/MRI 扫描技术，通过使用 Biograph mMR 混合型 PET/MRI 系统，同时获取 PET 和 MRI 数据，全面观察大脑的结构和功能变化；其次是图像分析技术，包括对 PET 图像进行视觉评估、预处理，计算标准化摄取值比（SUVRs），以及对静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据进行预处理等，从不同角度对图像数据进行深入挖掘；最后，研究人员还运用了统计分析方法，借助 SPSS 23.0 软件进行各种统计检验，分析不同组之间的差异以及各指标之间的相关性，让研究结果更具说服力。

下面我们来详细看看这项研究的结果。

人口统计学和神经心理学特征

研究人员一共招募了 34 名参与者，其中包括 14 名无症状的 ADAD 突变携带者和 20 名认知正常的健康对照者（CN）。通过分析发现，这三组参与者在年龄、性别、APOE ε4 携带者比例、受教育程度以及各项神经学测试得分等方面，都没有显著差异。这就像是为后续的研究搭建了一个 “公平的舞台”，让其他因素对研究结果的干扰降到最低。

18F-MK6240 PET 的视觉评估

两名经验丰富的核医学医生对 14 名 ADAD 突变携带者的 18F-MK6240 PET/MR 图像进行了评估。结果发现，这些图像可以分为三类：tau 蛋白阴性（7 名受试者，占 50%）、仅内侧颞叶皮层（MTC）有 tau 蛋白滞留（6 名受试者，占 42.9%）、新皮质有 tau 蛋白滞留（1 名受试者，占 7.1%）。而且两名医生的评估结果一致性很高（κ=0.71），这说明评估结果比较可靠。

基于 ROI 的 Aβ 和 tau 沉积的 SUVR 分析

通过对感兴趣区域（ROI）的 SUVR 分析，研究人员发现，ADAD 突变携带者的大脑皮层和纹状体中的 Aβ 负担，明显比健康对照者更重。进一步分析不同组之间的差异，发现第 1 组（tau 蛋白无明显摄取的 ADAD 突变携带者）在额叶皮层、外侧颞叶皮层和壳核的 Aβ 沉积比 CN 组更高；而第 2 组（颅内 18F-MK6240 摄取增加的 ADAD 突变携带者 ）在新皮质和纹状体区域的 11C-PIB 沉积范围更广，并且在 PCC、顶叶和纹状体的 Aβ 沉积显著高于第 1 组。在 tau 蛋白方面，第 2 组在 MTC 和其他皮层区域的 18F-MK6240-PET 摄取，明显高于 CN 组和第 1 组。这就好比在大脑这个 “小宇宙” 里，Aβ 和 tau 蛋白在不同的区域有着不同的 “活跃程度”，而且这种差异和 ADAD 的病情发展似乎有着千丝万缕的联系。

两种示踪剂的 SUVR 与神经心理学测试之间的关系

研究人员原本期待能发现两种示踪剂的 SUVR 与神经心理学测试得分之间的某种关联，可结果却令人有些意外，在无症状的 ADAD 突变携带者中，并没有观察到这种相关性。这或许意味着，在疾病的这个阶段，虽然大脑里已经出现了 Aβ 和 tau 蛋白的异常沉积，但还不足以引起明显的认知功能变化，也可能暗示着目前的神经心理学测试方法还不够敏感，无法捕捉到这些细微的变化。

PET 测量的 tau 沉积网络映射

通过构建 tau 沉积网络映射，研究人员发现第 2 组在双侧颞下皮层、PCC、楔前叶和边缘系统区域的静息态功能连接（rsFC）增强；但在左侧内侧颞下皮层和梭状回区域，rsFC 却有所降低。这表明不同的 tau 蛋白沉积模式，会导致大脑功能连接网络出现不同的变化。就好像大脑里的 “电线网络”，因为 tau 蛋白的沉积，有的地方连接变强了，有的地方却变弱了，而这些变化很可能和 AD 的发展进程密切相关。

在讨论部分，研究人员对这些结果进行了深入分析。从 Aβ 和 tau 蛋白的发展轨迹来看，他们的研究结果和以往的一些研究相符，进一步证实了 ADAD 中 Aβ 在纹状体的沉积比新皮质更明显，而且 Aβ 在纹状体的沉积可能与 tau 蛋白负担的相关性更强，这意味着纹状体 Aβ 或许可以作为预测临床前期 ADAD 疾病进展的一个潜在生物标志物。虽然在 CN 个体和无症状 ADAD 突变携带者之间，tau 蛋白沉积没有显著差异，但第 2 组的预计症状出现时间（EYO）明显短于第 1 组，这说明在症状出现前，tau 蛋白的沉积就已经开始悄悄变化了。而且研究中还发现了一个特殊的案例，一名携带 APP 突变的 38 岁个体，虽然 Aβ 和 tau 蛋白负担都很重，但认知功能却完好，这暗示着可能存在一些保护机制，比如受教育程度、某些保护性基因变异等，能延缓疾病的临床发作，不过这还需要更多的纵向研究来证实。

在 PET 测量 tau 网络映射方面，研究人员创新地运用了 tau 沉积 w 分数和 “tau 沉积网络映射” 技术，这种方法相比传统的基于 ROI 的方法，有着独特的优势。它不再依赖预先设定的 ROI，而是根据病理结果来确定相关区域，避免了过多 ROI 可能导致的结果偏差。通过这种方法，研究人员发现区域 tau 蛋白沉积与默认模式网络（DMN）中 rsFC 的增加密切相关，这表明 DMN 可能是 AD 进展过程中的一个潜在早期网络标志物。同时，研究中还观察到左侧内侧颞下皮层和梭状回区域功能连接的降低，这与之前的研究结果一致，说明这些区域可能是早期 tau 蛋白沉积的 “敏感地带”，而且与记忆减退存在关联。不过，这项研究也存在一些局限性，比如样本量较小，且为横断面研究，研究对象的基因突变类型多样等。未来还需要更大样本量的纵向研究，以及针对特定致病突变的研究，来进一步验证这些发现。

总的来说，这项研究通过对无症状 ADAD 突变携带者的研究，为我们揭示了 AD 临床前期 Aβ 和 tau 蛋白病理变化的时空特征，以及它们与大脑功能连接网络的关系。研究结果支持了 Aβ 沉积先于 tau 蛋白病理变化的假设，tau 网络映射技术的应用也为评估临床前期 AD 患者的大脑连接变化提供了新的手段，有助于实现个性化的早期诊断和精准治疗。这就像是在黑暗中为 AD 研究点亮了一盏明灯，虽然前路依然漫长，但让我们离攻克 AD 这个难题又近了一步。