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为明确 IBD 与葡萄膜炎因果关系，四川大学华西医院研究人员开展双向孟德尔随机化分析。结果显示 IBD 及其亚型会增加葡萄膜炎风险，反向则无因果关联。该研究为相关疾病机制探索和治疗决策提供关键依据，值得科研人员一读。
四川大学华西医院（Department of Gastroenterology and Hepatology, West China Hospital, Sichuan University）的研究人员 Min Zhong、Hongjin An、Huatian Gan 等人在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Unraveling the causal association between inflammatory bowel diseases and uveitis through mendelian randomization analysis” 的论文。这篇论文在炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）和葡萄膜炎（Uveitis）关系研究领域意义重大，为深入了解这两种疾病之间的因果联系提供了关键依据，有助于后续探索潜在的治疗靶点，对临床治疗决策的制定有着重要的指导价值。
研究背景
炎症性肠病（IBD）是一类慢性免疫介导的肠道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）。众多研究表明，IBD 患者常出现腹痛、腹泻、慢性胃痛、疲劳和体重减轻等典型临床症状。而且，IBD 还会引发肠外表现（Extraintestinal Manifestations，EIMs），累及肌肉骨骼、皮肤和眼部系统等。据统计，6 - 47% 的 IBD 患者会出现 EIMs，部分患者甚至在 IBD 确诊前就已有 EIMs 症状 。这些肠外表现极大地加重了患者的整体疾病负担，严重影响生活质量。
葡萄膜炎则是一组影响眼葡萄膜（包括虹膜、睫状体和脉络膜）的炎症性疾病。尽管眼部 EIMs 并非 IBD 最常见的合并症，但却可能导致视力丧失等严重后果。目前，葡萄膜炎的发病机制尚未完全明确，预防方法也不清晰，治疗效果往往不尽人意。葡萄膜炎常与其他自身免疫性疾病共存，如银屑病、强直性脊柱炎和 IBD 等。已有研究显示，在 IBD 患者中，葡萄膜炎的发生概率不容小觑。例如，有前瞻性研究表明，在 20 年的随访期内，6.4% 的 CD 患者和 4.6% 的 UC 患者随后出现了葡萄膜炎；还有瑞士队列研究指出，UC 患者中葡萄膜炎的患病率为 5.6%，CD 患者中则高达 11.1% 。同时，也有研究发现葡萄膜炎患者患 IBD 的可能性显著增加。然而，由于可能存在反向因果关系以及未测量的混杂因素，IBD 和葡萄膜炎之间的因果关系一直未能得到确凿证实。而从临床角度来看，明确两者的因果关系对于制定治疗方案和决策至关重要。
研究方法
为了探究 IBD 和葡萄膜炎之间的因果关系，研究人员开展了双向孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析。该分析遵循 MR 研究的三个基本假设：一是工具变量（Instrumental Variables，IVs）与暴露因素显著相关；二是 IVs 不受混杂变量影响；三是 IVs 仅通过暴露因素影响结果。整个研究严格按照 STROBE - MR 指南进行。
在数据来源方面，IBD 的汇总数据来自国际炎症性肠病遗传学联盟（International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium，IIBDGC），这是目前最大的 IBD 遗传数据库，包含了大量的病例和对照数据。葡萄膜炎的遗传信息则来源于 IEU Open GWAS 项目，这些数据是对英国生物银行（UK Biobank，UKB）和 FinnGen 数据库的荟萃分析结果。两个研究群体的遗传背景主要为欧洲人后裔，且暴露组和结果组的人群没有重叠。由于研究数据均来自已发表且经相关伦理委员会授权的研究，所以本研究无需额外的伦理许可。
研究人员通过一系列严格的筛选措施来选择候选单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量。对于与 IBD 相关的 SNPs，筛选的显著性水平设定为
；而与葡萄膜炎相关的 SNPs，因未达到全基因组显著性阈值（
），则采用
的建议显著性水平来提取 IVs。同时，研究人员排除了处于连锁不平衡（Linkage Disequilibrium，LD）（
，
）的 SNPs，以确保其独立性。此外，F 统计量小于 10 的 SNPs 也被排除，因为这被认为是弱工具变量偏差的标志。最后，通过扫描 PhenoScannerV2 数据库，剔除了与潜在混杂因素（如维生素 D）相关的 SNPs。
在统计分析阶段，研究人员首先对汇总数据进行协调，确保每个 IV 与相同的效应等位基因对齐。接着，使用 MR Steiger 方法检查 SNPs 的因果方向，并选择方向为 “TRUE” 的 SNPs。研究以逆方差加权（Inverse Variance Weighted，IVW）法作为主要分析方法，同时运用加权中位数和 MR - Egger 回归方法评估结果的稳健性。为了评估结果的可靠性，研究人员还进行了多项敏感性分析。例如，计算 Cochran's Q 检验，
表示不存在异质性；绘制 SNP 漏斗图展示 MR 结果；通过 MR - Egger 截距项评估是否存在强水平多效性；利用 MR 多效性残差和离群值（MR pleiotropy residual sum and outlier，MR - PRESSO）方法剔除离群值并重新分析数据；进行留一法（Leave - one - out）分析，判断是否有单个 SNP 对整体结果起主导作用。研究人员还使用在线功率计算器（mRnd）计算了 MR 研究的统计功效，并采用错误发现率（False Discovery Rate，FDR）校正来控制多重检验中的假阳性。所有数据的分析均借助 R 软件中的 “TwoSampleMR”（0.5.7）和 “MRPRESSO”（1.0）软件包完成，结果以优势比（Odds Ratio，OR）及其 95% 置信区间（Confidence Intervals，CIs）表示，
值 小 于 被认定为具有统计学意义。
研究结果
遗传变异的选择 ：在正向 MR 分析中，IBD 有 62 个在全基因组水平显著的独立遗传变异，CD 和 UC 分别有 51 个和 37 个遗传工具。在反向 MR 分析中，IBD 组、UC 组和 CD 组分别选择了 15 个、13 个和 16 个 SNPs。值得注意的是，纳入分析的每个 SNP 的 F 值均超过 10，表明弱偏差风险较低。MR - PRESSO 分析未发现离群 SNP。IBD 及其主要亚型对葡萄膜炎的因果影响 ：通过 IVW 方法发现，遗传预测的 IBD（值 大 于
进一步探究 IBD 的两个主要亚型 UC 和 CD 与葡萄膜炎的关系时发现，UC（
，95%CI：1.032 - 1.201，
，
）和 CD（
，95%CI：1.017 - 1.133，
，
）与葡萄膜炎存在因果联系。加权中位数和 MR - Egger 分析也支持这一结果。虽然在敏感性分析中，发现 CD 和 UC 与葡萄膜炎的关联存在异质性（CD：
，UC：
），但这可能是由于数据来自不同联盟，并不影响研究的主要结论。同时，未发现水平多效性，留一法分析表明单个 IV 不会单独影响结果，且所有统计功率率均大于 80%。
3.
葡萄膜炎对 IBD 及其主要亚型的因果影响 ：在反向分析中，以葡萄膜炎为暴露数据，研究其与 IBD 及其亚型风险的因果关系。IVW 方法的结果显示，葡萄膜炎与 IBD（
，95% CI：0.963 - 1.061，
，
）、UC（
，95% CI：0.971 - 1.100，
，
）和 CD（
，95%CI：0.932 - 1.060，
，
）均无因果关联。其他补充方法也支持这一结论，MR - Egger 截距检验未发现水平多效性（
），Cochran’s Q 统计量表明葡萄膜炎对 IBD 的影响不存在显著统计异质性。留一法分析显示，没有单个 SNP 显著改变葡萄膜炎与 IBD 及其亚型之间观察到的因果关系。不过，在反向分析中，葡萄膜炎对 IBD、CD 和 UC 的研究统计功效不足（
）。
研究结论与讨论
本研究首次利用双向 MR 分析探究了 IBD 和葡萄膜炎之间的潜在因果关系。研究结果表明，IBD 及其两个亚型会增加葡萄膜炎的发病风险，但反向 MR 研究显示葡萄膜炎与 IBD 及其两个亚型之间不存在因果关系。
此前的流行病学研究已暗示 IBD 和葡萄膜炎之间可能存在联系。在 IBD 患者群体中，葡萄膜炎的发生率在 5 - 10%，且 CD 患者的发生率高于 UC 患者。例如，一项回顾性分析发现，CD 患者中葡萄膜炎的患病率（7.4%）显著高于 UC 患者（1.7%） 。还有研究证实 IBD 患者，尤其是 CD 患者，患葡萄膜炎的可能性更高，CD 患者患葡萄膜炎的风险约为 UC 患者的 1.6 倍。本研究进一步表明，具有 UC 和 CD 遗传易感性的个体患葡萄膜炎的风险增加。
然而，关于葡萄膜炎和 IBD 发病的先后顺序，相关研究有限。虽有研究发现葡萄膜炎患者患 IBD 的风险更高，但由于观察性研究存在混杂因素的影响，难以确定因果关系。而本研究采用 MR 分析，利用遗传工具变量，有效减少了混杂因素的干扰，更准确地评估了因果关系。
目前，IBD 和葡萄膜炎之间关联的潜在机制尚不明确。有研究推测，肠道黏膜和葡萄膜之间共享的抗原表位可能在两种疾病的发病机制中发挥作用。遗传因素也在一定程度上影响着 IBD 和葡萄膜炎的发病及病程，如 CD 患者中首次发现的风险变异 NOD2/CARD15 也与葡萄膜炎相关。此外，肠道菌群也可能对两者的关联产生重要影响，口服短链脂肪酸疗法对实验性自身免疫性葡萄膜炎严重程度的积极作用就是一个例证。但究竟是遗传因素、肠道微生物组的改变，还是免疫反应的变化在其中起主要作用，仍需进一步研究。
本研究具有诸多优势。首先，这是首个利用 GWAS 数据探究 IBD 和葡萄膜炎因果关系的研究，相比观察性研究，受反向因果和混杂因素的影响更小。其次，研究将人群限制为欧洲人后裔，有效避免了人口分层的干扰。此外，研究还进行了敏感性分析，确保了结果的可靠性和因果估计的一致性。
但研究也存在一些局限性。一方面，在观察葡萄膜炎对 IBD 的影响时，分析能力相对有限，部分原因可能是有效 SNPs 对葡萄膜炎变异性的解释比例较低。另一方面，MR 分析仅纳入了欧洲人后裔，研究结果可能不适用于其他人群。IBD 的发病率在不同种族和地区存在差异，亚洲发病率较低，北美和欧洲较高；葡萄膜炎的发生也可能与种族有关。而且，两个样本在年龄、性别和社会经济背景等人口特征上的显著差异，可能会影响因果推断的有效性。
总体而言，本研究明确了 IBD 及其两个亚型对葡萄膜炎有正向因果影响，这一结论对临床实践具有重要意义。及时识别 IBD 患者的眼部 EIMs，有助于进行成功治疗，避免后续并发症。同时，该研究为未来探索 IBD 和葡萄膜炎的共同发病机制及潜在治疗靶点奠定了坚实基础，有望推动相关领域的进一步研究和临床治疗的发展。
