《npj Breast Cancer》女性良性乳腺疾病中乳腺癌风险决定因素的系统综述 —— 为精准防控提供关键依据

为解决 BBD 女性乳腺癌风险因素不明的问题，RCSI 大学医学与健康科学学院的研究人员开展相关系统综述研究，发现年龄、家族史等因素与风险有关。这为临床管理和预防策略提供依据，强烈推荐科研读者阅读。

　　

来自 RCSI 大学医学与健康科学学院（School of Population Health, RCSI University of Medicine and Health Sciences）的研究人员 Aileen Burke、Jessica O’Driscoll 等人在《npj Breast Cancer》期刊上发表了题为 “A systematic review of determinants of breast cancer risk among women with benign breast disease” 的论文。这篇论文在乳腺癌研究领域意义重大，它聚焦于患有良性乳腺疾病（Benign Breast Disease，BBD）女性的乳腺癌风险因素，为临床管理、预防和早期检测策略提供了关键依据。

研究背景

良性乳腺疾病（BBD）是一组异质性的病变，对应着一系列乳腺组织的异常变化，通常在通过触诊或乳房 X 光检查发现异常后，经活检确诊。患有 BBD 的女性患乳腺癌的风险存在差异，这表明这些病变可能是乳腺癌的非必要前驱病变。其风险会根据上皮增生程度以及是否存在异型性（即是否观察到部分但并非全部低级别原位癌的特征）而有所不同。与非增生性疾病相比，无异型性的上皮增生使乳腺癌风险增加约 2 倍（相对风险（RR）1.76，95% 置信区间（CI）：1.58 - 1.95），而有异型性的上皮增生则使风险增加约 4 倍（RR 3.93，95% CI：3.24 - 4.76）。此外，多个良性病变病灶会进一步增加双侧乳房的患癌风险，无论病变的组织学类型如何。

虽然 BBD 已被纳入多个风险预测模型，但这些模型在预测 BBD 女性患乳腺癌方面的能力有限。例如，梅奥诊所（Mayo Clinic）开发的 BBD 特异性风险预测模型，虽相比广泛使用的 Gail 模型和乳腺癌监测联盟模型，在 BBD 女性中的判别准确性有所提高，但该模型未纳入乳腺 X 线密度（Mammographic Breast Density，MBD）这一重要风险因素。而且，使用人群水平模型预测个体风险也存在不确定性。

此前，许多研究评估了乳腺癌风险因素与乳腺癌风险之间的关联，但针对 BBD 女性中乳腺癌风险因素的独立贡献研究较少。因此，开展这项研究对于深入了解 BBD 女性患乳腺癌的风险因素，进而指导临床管理和制定预防策略至关重要。

研究方法

研究人员遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis，PRISMA）指南进行报告，并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册了研究方案。这是一项受限系统评价，在全文审查、数据提取和偏倚风险评估等方面进行了简化，由单一审查员执行，结果采用叙述性总结。

研究人员与医学图书馆员协商制定了全面的检索策略，在 PubMed、EMBASE、Web of Science、Scopus 和 Cochrane Library 等数据库中进行检索，检索时间从各数据库起始时间至 2022 年 11 月。同时，还对纳入研究的参考文献列表进行筛选，以获取数据库检索未捕获的文献。

研究纳入标准为：年龄在 18 岁及以上，经活检确诊为 BBD，并评估了至少一种风险因素与乳腺癌风险关联的女性人群研究。排除临床乳腺检查、细针穿刺、影像学诊断或未明确提及活检确诊的 BBD 研究，以及非英文文献、综述、会议摘要、方案、社论、信件、病例研究、体外和动物研究。

标题和摘要筛选由一名审查员（AB）进行，随机抽取 50% 的文献由另一名审查员（JOD）独立筛选，如有分歧则通过讨论达成共识。全文审查由 AB 完成，数据提取也由 AB 进行，提取内容包括研究设计、设置、分析人群、风险因素、随访和结果、方法学以及风险估计等详细信息。

研究将 BBD 组织学类别定义为非增生性疾病（Non-Proliferative Disease，NPD）、无异型性的增生性疾病（Proliferative Disease Without Atypia，PDWA）和异型增生（Atypical Hyperplasia，AH）。评估的风险因素包括人口统计学因素（如良性活检时的年龄、体重指数（BMI）、化学预防、乳腺癌家族史、先前的良性活检、活检后的时间）、生活方式因素（如饮酒、使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、身体活动、吸烟）、生殖因素（如初潮年龄、激素避孕药的使用和持续时间、生育次数、首次生育年龄、活检时的绝经状态、绝经年龄、双侧卵巢切除术、绝经激素治疗（MHT）的使用和持续时间）以及放射学因素（如钙化和 MBD）。

研究的结果指标是经活检确诊为 BBD 的女性中，每种风险因素对应的浸润性或原位乳腺癌的风险估计值。提取了与三组不同对照人群比较的风险估计值，包括 BBD 队列内比较、BBD 女性与非 BBD 女性比较以及与基于人群的乳腺癌发病率比较。提取的风险估计值包括相对风险（RR）、优势比（OR）、风险比（HR）、标准化发病率比（SIR）和发病率比（IRR），以及相应的 95% 置信区间（CI）。

所有纳入研究均由 AB 使用乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）基于研究设计（队列研究或病例对照研究）的相关检查表，对方法学质量和偏倚风险进行评估。根据未满足标准的数量，将研究分为低偏倚风险（0 或 1 个未满足标准）、中等偏倚风险（2 或 3 个未满足标准）和高偏倚风险（超过 3 个未满足标准）。

对于每个风险因素和每组对照人群（BBD 女性、非 BBD 女性或参考人群发病率），评估 BBD 女性的乳腺癌风险。对于在四项或更多研究中确定的风险因素，进行叙述性总结；对于在三项或更少研究中评估的风险因素，记录研究结果但不进行总结。同时，识别纳入研究中的亚队列分析情况，以及风险估计值来自同一人群不同比较的情况。结果根据对照人群进行呈现，即与 BBD 女性、非 BBD 女性或基于人群的乳腺癌发病率进行比较。

研究结果

通过数据库和参考文献检索，共检索到 5340 篇文献，参考文献检索额外获得 12 篇文献。去除重复文献、非英文文献和不符合要求的文献类型后，对 2661 篇文献的标题和摘要进行筛选，随后对 363 篇文献进行全文审查，最终纳入 67 项研究。

在纳入的 67 项研究中，42 项为队列研究，25 项为病例对照研究，其中 17 项病例对照研究嵌套在更大的队列中。超过一半（n = 37）的研究基于人群，其余 30 项基于卫生系统或医院，两项研究使用汇总数据，兼具人群和医院基础。大多数研究（n = 56）在美国进行，近三分之二（n = 44）在乳房 X 光检查时代（美国研究为 1985 年后）或作为筛查研究的一部分开展。乳腺癌的定义在各研究中有所不同，23 项仅包括浸润性癌诊断，30 项包括浸润性或原位癌诊断，14 项未明确说明。多数研究（n = 56）调整了年龄，部分研究还调整了日历期（n = 23）、生育次数或怀孕次数（n = 18）、初潮年龄（n = 18）、乳腺癌家族史（n = 19）或 BMI（n = 12），有一项研究呈现了未调整的风险估计值。

人口统计学因素与 BBD 女性乳腺癌风险

在 26 项研究中，活检时年龄与乳腺癌风险呈正相关。对于任何类型的 BBD，在 BBD 队列内的两项研究以及一项 BBD 女性与非 BBD 女性比较的研究中，活检时年龄越大，风险最高可增加 2.5 倍。在与基于人群的乳腺癌发病率比较的三项研究中，各年龄组的风险增加幅度相似，但 Hartmann 等人和 Said 等人的研究结果存在差异，前者报告与年龄的关联强度随年龄下降，后者则发现 BBD 老年女性相比年轻女性风险增加。

在 17 项按 BBD 组织学类别分层的研究中，13 项发现年龄相关风险增加，在有或无异型性的增生性疾病女性中关联最强。例如，Pankratz 等人和 Hartmann 等人在梅奥诊所队列中的研究结果不同，前者发现异型增生女性年龄与风险无关联，后者则发现各年龄组异型增生女性风险增加 3.5 - 5.5 倍。此外，在 Nashville 队列研究中，与非增生性疾病女性相比，20 - 45 岁的无异型性增生性疾病女性以及各年龄组的小叶异型增生女性风险增加；与基于人群的乳腺癌发病率相比，有或无异型性的增生性疾病以及导管异型增生的风险与年龄呈正相关。

7 项评估 BMI 与 BBD 女性乳腺癌风险关联的研究中，未发现统计学显著关联。仅一项按绝经状态分层的研究表明，绝经前女性 BMI 与风险呈负相关，绝经后女性呈正相关。

26 项研究考察了乳腺癌家族史与 BBD 女性乳腺癌风险的关联。多数研究将家族史定义为一级亲属（母亲、姐妹或女儿患乳腺癌），部分研究还考察了二级亲属（姑姑、祖母或同父异母姐妹患乳腺癌）。对于任何类型的 BBD，家族史的存在使风险增加 1.5 - 2 倍。与非 BBD 人群或基于人群的发病率相比，家族史的关联相似或更强。在 Nashville 队列的额外分析中，无论比较组如何，一级和二级家族史均与风险增加相关。在按 BBD 组织学类别分层的研究中，家族史与风险呈正相关。在梅奥诊所队列研究中，对于异型增生、纤维腺瘤或硬化性腺病女性，强家族史（多个一级亲属患乳腺癌）与风险增加相关，但在异型增生女性中比较家族史有无时，未发现关联。

8 项研究评估了良性活检后的时间与乳腺癌风险的关系，结果表明无论比较组如何，两者均呈正相关。对于任何类型的 BBD，活检后至少 15 年风险增加，在有或无异型性的增生性疾病女性中关联最强。

生活方式因素与 BBD 女性乳腺癌风险

6 项评估饮酒与 BBD 女性乳腺癌风险关联的研究中，Dupont 等人发现与基于人群的乳腺癌发病率相比，饮酒的 BBD 女性风险关联更强，但在同一 BBD 队列内比较饮酒与不饮酒时未发现差异。其余研究无论比较组、饮酒分类或 BBD 组织学类别如何，均未发现关联。

7 项评估吸烟与 BBD 女性乳腺癌风险关联的研究中，Dupont 等人发现 BBD 从未吸烟者与基于人群的乳腺癌发病率相比风险增加，但在 BBD 从未吸烟者与曾经吸烟者比较时未发现差异。其余研究无论比较组、吸烟持续时间或 BBD 组织学类别如何，均未发现关联。

生殖因素与 BBD 女性乳腺癌风险

6 项评估初潮年龄与乳腺癌风险关联的研究在 BBD 女性队列中进行，其中一项还与基于人群的乳腺癌发病率进行了比较。所有 BBD 组织学类型合并分析时，风险估计值显示初潮年龄可能呈负相关，有一项研究发现 BBD 女性初潮年龄在 12 岁及以下时，与基于人群的乳腺癌发病率相比风险增加。在两项按 BBD 组织学类别分层的研究中，Tamimi 等人发现增生性疾病女性初潮年龄较晚有保护作用，非增生性病变女性则风险增加。

5 项评估激素避孕药使用与 BBD 女性乳腺癌风险关联的研究中，与从未使用者相比，曾经使用者的风险估计值一致呈反向，有一项研究发现存在统计学显著关联。在另一项研究中，BBD 女性从未使用激素避孕药与基于人群的乳腺癌发病率相比风险增加，但在同一队列内从未使用者与曾经使用者比较时未发现关联。

8 项评估生育次数与 BBD 女性乳腺癌风险关联的研究中，Arthur 等人观察到生育次数在两次及以下的 BBD 女性相比从未怀孕者风险降低，Dupont 等人观察到未生育女性相比首次生育在 20 岁及之前的女性风险增加 2 倍，在梅奥诊所 BBD 队列中，未生育 BBD 女性相比基于人群的发病率风险增加。然而，该队列的另外两项研究未发现生育与未生育 BBD 女性之间以及未生育异型增生女性与首次生育在 20 - 24 岁之间女性之间的风险关联。

8 项评估首次生育年龄与 BBD 女性乳腺癌风险关联的研究结果不一致。对于所有 BBD 组织学类型，两项研究发现首次生育年龄较小的女性相比未生育女性有保护作用，两项研究比较 BBD 女性首次生育年龄较大与较小时未发现关联，Milanese 等人报告 BBD 女性首次生育在 30 岁之前与基于人群的乳腺癌发病率相比风险增加。在两项按 BBD 组织学类别分层的研究中，未发现异型增生女性首次生育年龄与风险的关联，但 Dupont 等人报告异型增生女性首次生育在 20 岁之后风险增加。

对于任何类型的 BBD，两项研究显示活检时绝经状态与乳腺癌风险呈负相关，Worsham 等人则发现呈正相关。Hartmann 等人报告 BBD 女性无论绝经状态如何，与基于人群的乳腺癌发病率相比风险增加 1.5 倍，但在同一队列内绝经后与绝经前女性比较时未发现差异。在按 BBD 组织学类别分层的研究中，两项研究发现绝经前无异型性增生性疾病诊断相比绝经前非增生性疾病风险增加，四项研究发现异型增生女性无论绝经状态如何风险增加，Ashbeck 等人观察到与绝经前非 BBD 女性相比，绝经前和绝经后非异型性诊断的 BBD 女性乳腺癌风险增加。

11 项评估 MHT 使用和持续时间与 BBD 女性乳腺癌风险关联的研究中，对于任何类型的 BBD，八项研究中有六项报告曾经使用或使用任何持续时间与从未使用相比，与乳腺癌风险无关联。Arthur 等人观察到曾经使用者风险增加 3.6 倍，Brinton 等人发现 BBD 诊断后使用 10 年及以上风险增加，诊断前曾经使用有保护作用。在三项按 BBD 组织学类别分层的研究中，Byrne 等人发现异型增生的从未和曾经 MHT 使用者风险增加 4 倍，Lilleborge 等人报告仅当前联合治疗的非异型性诊断使用者风险增加，Dupont 等人观察到绝经前诊断为 BBD 的曾经使用者中，异型增生女性相比非增生性疾病女性风险增加。

放射学因素与 BBD 女性乳腺癌风险

7 项研究考察了放射学或组织学钙化与 BBD 女性乳腺癌风险的关联。对于任何类型的 BBD，在四项研究中，钙化与风险增加相关，最高可达 3 倍。在按 BBD 组织学类别分层的研究中，Hartmann 等人观察到异型增生女性无论钙化是否存在，与基于人群的发病率相比乳腺癌发病率均增加，Nashville 队列的两项额外分析报告增生性疾病女性钙化与风险增加相关。

10 项评估 MBD 与 BBD 女性乳腺癌风险关联的研究中，所有比较组均显示较高的 MBD 与乳腺癌风险增加相关，总体和按 BBD 类别分析结果一致。

研究人员使用 JBI 质量评估和偏倚风险工具对纳入研究进行分类，结果显示 44 项队列研究中，3 项未满足超过三项标准，被认定为高偏倚风险，19 项未满足两项或三项标准，为中等偏倚风险，22 项为低偏倚风险；33 项病例对照研究中，无高偏倚风险研究，8 项为中等偏倚风险，25 项为低偏倚风险。

研究结论与讨论

该研究系统回顾了已发表的关于 BBD 女性中人口统计学、生活方式、生殖和放射学风险因素与乳腺癌风险关联的文献。研究结果表明，BBD 女性中，年龄、家族史、未生育、钙化和 MBD 与乳腺癌风险呈正相关，而 BMI、饮酒、吸烟和初潮年龄与乳腺癌风险无关联。在纳入文献中，首次生育年龄、活检时绝经状态和 MHT 使用的风险关联模式不明确。研究还观察到纳入研究在研究时间、比较组、暴露测量、结果定义、调整因素和关联测量等方面存在异质性。

这些发现意义重大。一方面，对于临床管理而言，明确了 BBD 女性中一些关键的乳腺癌风险因素，医生可以根据这些因素对患者进行更精准的风险分层，从而制定更有针对性的监测和干预方案。例如，对于年龄较大、有家族史、MBD 较高的 BBD 女性，可增加筛查频率和强度。另一方面，在预防和早期检测方面，有助于识别出高风险人群，进而开展更有效的预防措施，如对未生育的 BBD 女性进行健康指导和干预，提高早期检测的效率，实现乳腺癌的早发现、早治疗。

然而，研究也存在一定局限性。纳入研究多为美国白人人群，评估不同人群中 BBD 相关风险的研究较少，未来需要更多包含不同种族和民族女性的研究，以拓宽对乳腺癌风险病因和决定因素的理解，更好地为不同人群的临床管理、预防和早期检测提供依据。研究涵盖时间跨度大，在此期间乳房 X 光筛查广泛普及，风险因素模式发生变化，可能影响研究结果的一致性。此外，乳腺癌是异质性疾病，此前研究表明风险因素关联在不同肿瘤亚型中存在差异，但本研究仅一项评估了 BBD 女性按肿瘤亚型的乳腺癌风险，未来研究应考虑肿瘤异质性，以明确特定亚型风险的病因因素。本研究未涉及基因决定因素，有限证据表明多基因风险评分与 BBD 是乳腺癌的独立风险因素，结合两者的研究可能有助于更好地对 BBD 女性进行风险分层。

总的来说，这项研究为 BBD 女性乳腺癌风险因素的研究提供了重要参考，但仍需进一步研究来克服现有局限性，更深入地了解这一领域，从而为降低 BBD 女性患乳腺癌的风险、改善她们的健康状况提供更有力的支持。