REM 密度 —— 预测难治性抑郁症氯胺酮快速抗抑郁疗效的关键新指标

为解决 REM 睡眠与治疗抵抗性抑郁症（TRD）关系不明，及预测氯胺酮疗效难题，美国国立精神卫生研究所研究人员开展相关研究，发现 RD1 可预测氯胺酮疗效等结果。该研究极具价值，推荐科研人员一读。

　　

美国国立精神卫生研究所（National Institute of Mental Health, NIMH）实验治疗与病理生理学分支的研究人员 Mina Kheirkhah 等人，在《Neuropsychopharmacology》期刊上发表了题为 “REM density predicts rapid antidepressant response to ketamine in individuals with treatment-resistant depression” 的论文。这篇论文在治疗抵抗性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）的研究领域意义重大，为该疾病的治疗提供了新的方向和思路。

研究概述

论文指出，快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠异常与重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）的病理生理机制相关。在 MDD 患者中，REM 睡眠异常通常表现为夜间总 REM 密度（Total Night REM Density，RD）、首个 REM 期的 REM 密度（RD in the first REM period，RD1）以及 REM 潜伏期（REM Latency，RL）的改变。其中，RD1 被认为是抑郁症的一种潜在内表型。然而，此前很少有研究探索 REM 睡眠与 TRD 之间的关系。在美国，约 30% 被诊断为 MDD 的患者会发展为 TRD，尽管经过多种治疗干预，这些患者的症状依然持续存在。有趣的是，近三分之一的 TRD 患者对 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂氯胺酮（ketamine）有快速的抗抑郁反应。但目前对于氯胺酮对 REM 睡眠变量的影响，以及 REM 睡眠变量（如 RD 和 RD1）与 TRD 患者对氯胺酮抗抑郁反应之间的关系知之甚少。因此，开展此项研究十分必要。

研究方法

1. 研究对象：研究招募了未服用药物的成年 TRD 患者（，39 名女性 / 24 名男性，年龄 20 - 65 岁，平均年龄岁）和健康志愿者（healthy volunteers，HVs，，25 名女性 / 16 名男性，年龄 20 - 57 岁，平均年龄岁）。TRD 患者需满足一系列严格的纳入和排除标准，比如通过专业诊断工具确诊为无精神病性特征的 MDD，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HAM - D）评分基线时≥17 分，对一种或两种 FDA 批准的抗抑郁药足量足疗程治疗无反应等。HVs 需年龄在 18 - 65 岁之间，无轴 I 障碍且一级亲属中无 DSM - IV 轴 I 障碍。
2. 多导睡眠监测（Polysomnography，PSG）：TRD 患者和 HVs 均需连续三个晚上在实验室进行 PSG 睡眠评估。第一晚是适应夜，让参与者适应睡眠实验室环境；第二晚为基线睡眠研究；第三晚在上午约 10:30 给予氯胺酮（0.5mg/kg 静脉注射）后，当晚 11:00 左右进行睡眠研究，以评估氯胺酮的影响。研究过程中，参与者需选择晚上 11:00 左右的熄灯时间，并禁止在睡眠研究前后三天内午睡。通过特定电极记录脑电图（Electroencephalograms，EEGs）等生理信号，由两名独立且不知情的评审员按照既定标准对 EEG 记录进行视觉评分。
3. 睡眠指标计算：Total Night RD 通过整晚眼动总数除以整晚 REM 时间来计算；RD1 是首个 REM 期每分钟的眼动次数除以该期的总 REM 时间；RL 是从睡眠开始到首个 REM 期的时间。此外，还记录了总睡眠时间（total sleep time，TST）、REM 时间（REM Time，RT）、REM 百分比（REM Percent）、REM 效率（REM Efficiency）、慢波睡眠（Slow - wave Sleep，SWS）和睡眠后觉醒时间（Wakefulness After Sleep Onset，WASO）等其他夜间睡眠指标。
4. 统计分析：由于数据不服从正态分布（经 Shapiro - Wilk 正态性检验验证），研究采用非参数统计方法。使用两尾 Mann - Whitney U 检验分析独立数据，如比较 TRD 患者和 HVs 基线时的 RD1、Total Night RD 和 RL；使用 Wilcoxon 符号秩检验分析相关数据，包括评估 TRD 组内的 RD1、Total Night RD 和 RL，以及比较氯胺酮治疗前后的数据。运用支持向量机（Support Vector Machine，SVM）算法进行 1000 次留出验证，以探究 RD1 区分氯胺酮治疗有反应者（HAM - D 评分在用药后一天降低 50%）和无反应者的预测效用，并绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线来评估模型性能。所有分析均在 MATLAB R2023a 和 SPSS 29 中进行，并使用 Bonferroni - Holm 校正检查显著结果。

研究结果

1. TRD 患者和 HVs 基线时的睡眠指标差异：基线时，TRD 患者的 RL 比 HVs 短，RD1 比 HVs 高，但两组的 Total Night RD 无差异。这表明 TRD 患者在睡眠特征上与健康人存在明显不同，REM 睡眠的调节机制可能出现了异常。
2. 氯胺酮对睡眠指标的影响：氯胺酮显著降低了 TRD 患者的 RD1，但对 Total Night RD 和 RL 无显著影响。这说明氯胺酮对 TRD 患者的 REM 睡眠有特定的调节作用，主要作用于首个 REM 期的眼动活动。
3. 基线 RD1 对氯胺酮治疗反应的预测作用：对氯胺酮有抗抑郁反应的 TRD 患者，其基线 RD1 水平显著高于无反应者。通过 SVM 评估，基线 RD1 水平预测氯胺酮治疗反应的中位准确率为 0.75（95% 置信区间 [0.63；0.88]），曲线下面积（area under the curve，AUC）为 0.73。这表明 RD1 有望成为预测 TRD 患者对氯胺酮治疗反应的生物标志物。
4. 氯胺酮对其他夜间睡眠变量的影响：氯胺酮增加了 TRD 患者的 TST、REM 百分比和 REM 时间，但对 REM 效率、RL、睡眠效率（Sleep Efficiency，SE）、SWS 和 WASO 无影响。这进一步揭示了氯胺酮对 TRD 患者睡眠结构的影响特点，主要体现在延长总睡眠时间和增加 REM 睡眠占比方面。

研究结论与讨论

本研究首次探究了 RD1 对 TRD 患者氯胺酮治疗反应的预测作用，发现 TRD 患者的 REM 睡眠存在异常，表现为 RD1 升高和 RL 缩短。氯胺酮治疗改善了 REM 睡眠，降低了 RD1，同时增加了 REM 时间、REM 百分比和 TST。基线 RD1 水平能够预测对氯胺酮的抗抑郁反应，凸显了其作为预测 TRD 患者快速抗抑郁效果生物标志物的潜力。

研究中发现 TRD 患者基线时 RL 缩短，这与抑郁症中 REM 睡眠紊乱的现象一致，可能反映出调节 SWS 的稳态机制存在缺陷，与疾病严重程度和易感性相关。而 Total Night RD 在 TRD 患者和 HVs 之间无差异，与以往 MDD 的研究结果不同，这表明 RD 的差异可能是区分 MDD 和 TRD 的一个特征，但还需要进一步对两组进行直接比较来验证。

RD1 通常被视为抑郁症的内表型，但本研究中氯胺酮治疗降低了 TRD 患者的 RD1，说明在 TRD 中 RD1 并非固定不变的特质特征，其变化与氯胺酮的治疗效果相关。此前有研究探讨过 RD 对治疗反应的预测作用，但均未涉及 TRD 患者或使用氯胺酮治疗。本研究在这方面填补了空白，为 TRD 的治疗提供了新的视角。

氯胺酮的抗抑郁作用可能与睡眠稳态有关，其增加 REM 时间和 REM 百分比的效果，与其他一些抗抑郁药（如 ECT、奈法唑酮和安非他酮）类似，但与传统的针对血清素、去甲肾上腺素或单胺氧化酶途径的抗抑郁药不同，氯胺酮不会延长 RL。不过，由于本研究仅考察了单剂量静脉注射氯胺酮的效果，对于重复给药或长期治疗是否会使 RL 增加还不确定，需要进一步研究。

当然，本研究也存在一些局限性。比如 HVs 组样本量较小且年龄比 TRD 组年轻；氯胺酮治疗有反应者的数量相对较少；仅研究了单剂量氯胺酮的效果，无法推断重复或长期治疗的影响；尽管使用了相关问卷进行筛查，但可能仍未排除所有患有轻度阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）的参与者；研究未纳入非 TRD 的 MDD 患者组，无法进行组间睡眠变量的比较。

总体而言，这项研究为 TRD 的治疗提供了重要的参考依据。通过检测 RD1 水平，医生可以更有针对性地选择适合氯胺酮治疗的患者，从而制定更精准、有效的治疗策略，为 TRD 患者带来新的希望。未来的研究可以针对本研究的局限性进行改进，进一步深入探究 REM 睡眠与 TRD 之间的关系，以及氯胺酮治疗的长期效果和作用机制。