重新评估雌激素受体表达阈值：基于形状限制模型揭示HER2阴性乳腺癌预后的关键分界点

本研究针对乳腺癌雌激素受体(ER)表达阈值争议，创新性采用形状限制Cox模型，系统评估ER连续变量与生存结局的关联。研究团队通过对3055例II/III期HER2阴性乳腺癌患者数据分析，确定10%为预测无复发生存(TTR)的最佳阈值，并发现1%≤ER<10%患者未能从辅助内分泌治疗中显著获益。该研究为临床决策提供重要循证依据，尤其对权衡低ER表达患者内分泌治疗风险收益具有重要指导价值。

　　

乳腺癌治疗领域长期存在一个关键争议：如何准确界定雌激素受体(ER)表达的临床意义阈值？尽管美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会(ASCO/CAP)指南在2010年将ER阳性标准从10%下调至1%，但越来越多的临床证据表明，这种"一刀切"的标准可能无法准确反映不同ER表达水平患者的真实治疗反应和预后差异。特别是在HER2阴性乳腺癌患者中，ER表达水平与内分泌治疗获益程度的关系仍不明确，这直接影响到临床医生对治疗方案的选择和调整。

针对这一临床难题，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究团队开展了一项突破性研究。研究人员创新性地采用形状限制Cox回归模型(shape-restricted Cox model)，对3055例接受新辅助化疗的II/III期HER2阴性乳腺癌患者数据进行了系统分析。这项发表在《Scientific Reports》的重要研究，为解决ER阈值争议提供了新的方法论和循证依据。

研究团队主要采用了三项关键技术方法：1) 形状限制Cox回归模型，突破传统比例风险假设限制，将ER作为连续变量分析其与生存结局的非线性关系；2) 多中心回顾性队列研究设计，纳入MD Anderson癌症中心1982-2013年间3055例患者数据；3) 综合生存分析方法，包括标准Cox模型、Kaplan-Meier曲线和log-rank检验，多角度验证研究结果。

【患者与方法】

研究纳入3055例II/III期HER2阴性乳腺癌患者，所有患者均接受新辅助化疗后手术治疗。ER表达水平通过免疫组化连续测定，研究主要终点为无复发生存(TTR)和总生存期(OS)。创新性地采用单调形状限制Cox模型，避免了传统方法需预设分类阈值的局限性，更准确捕捉ER表达与生存结局的动态关联。

【分析结果】

形状限制模型分析显示，ER表达对TTR的影响呈现明显非线性特征：

模型曲线显示，ER表达在0-10%区间内TTR风险急剧下降，超过10%后趋于平缓，提示10%是区分预后的关键阈值。这一发现被Kaplan-Meier分析证实：ER≥10%患者TTR显著优于ER<10%患者(log-rank p<0.001)，而ER<1%与1%≤ER<10%患者的生存曲线几乎重叠。

【内分泌治疗获益分析】

亚组分析揭示关键临床发现：1%≤ER<10%患者未能从辅助内分泌治疗中获得显著TTR(HR=0.877,p=0.668)或OS(HR=0.698,p=0.333)获益。相比之下，ER≥20%患者内分泌治疗获益显著(TTR HR=0.113,p<0.001; OS HR=0.199,p<0.001)。值得注意的是，10%≤ER<20%患者的内分泌治疗获益也未能达到统计学显著性。

【讨论与结论】

这项研究通过创新性统计方法解决了ER连续变量分析中的比例风险假设违逆问题，为临床实践带来重要启示：1) 10%ER表达是预测TTR的优选阈值，支持将ER低表达(1-10%)患者与典型ER阳性(≥10%)患者区别对待；2) 1%≤ER<10%患者的内分泌治疗获益有限，这为临床医生调整治疗方案提供了循证依据，特别是当患者出现严重治疗不良反应时；3) OS预测可能需要更高阈值(20%)，反映不同临床终点对ER表达的敏感性差异。

研究局限性包括随访时间有限(中位3.9年)和缺乏基因组数据，但大样本量和创新方法增强了结果可靠性。这些发现不仅为修订临床指南提供了重要证据，也为未来研究低ER表达肿瘤的分子特征奠定了基础。随着HER2低表达靶向治疗等新疗法出现，精准界定ER表达阈值对治疗决策的重要性将进一步凸显。