重大突破！重新评估 HER2 阴性乳腺癌患者雌激素受体表达阈值：基于形状受限模型的前沿研究

为解决乳腺癌 ER 表达阈值争议及评估其对预后影响的问题，美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心研究人员开展相关研究。结果显示 10% ER 可预测 TTR，＞20% ER 预测 OS 更佳。推荐阅读，助您了解前沿成果、优化临床决策。

　　

美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员 Wenli Dong 等人在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Reassessing estrogen receptor expression thresholds for breast cancer prognosis in HER2-negative patients using shape restricted modeling” 的论文。这篇论文对于乳腺癌的研究及临床治疗具有重要意义，为雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）表达阈值的确定提供了新的思路，有助于优化内分泌治疗方案，进而改善 HER2 阴性乳腺癌患者的预后。

研究背景

长期以来，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR，Progesterone Receptor）的理想临界值一直是乳腺癌内分泌治疗疗效判定的争议焦点。在 2010 年之前，ER 和 PR 阳性的判定标准是表达水平达到 10% 。然而在 2010 年，美国临床肿瘤学会 / 美国病理学家学会（ASCO/CAP，American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists）发布了更新指南，将 ER 和 PR 表达水平低于 1% 定义为阴性。但此前有研究表明，对于 HER2 阴性乳腺癌患者，10% 的 ER 表达水平才是预测新辅助化疗病理完全缓解（pCR，pathological complete response）、复发或死亡时间的理想阈值。那些 ER 表达低于 1% 以及在 1 - 10% 之间的患者，短期临床结局相似，只有 ER 表达大于 10% 的患者才能从辅助激素治疗中获得生存益处。

此外，另一项涉及 9639 名原发性乳腺癌患者的研究显示，无论 HER2 状态如何，ER 表达在 1 - 9% 的患者与 ER 表达低于 1% 的患者，无复发生存率（RFS，Recurrence-Free Survival）相近，且均显著差于 ER 表达大于等于 10% 的患者。这一系列研究都暗示，10% 的 ER 表达可能是比 1% 更合适的预测和预后指标。

尽管如此，目前对于 ER 表达在 1 - 10% 的乳腺癌患者接受内分泌治疗的益处，相关数据仍然有限，理想的临界值也存在疑问。而且，将 ER 表达作为连续变量而非简单的分类变量（阳性或阴性）进行评估，能够保留更多信息，更全面地评估其对长期临床结局的影响。但传统的 Cox 模型在将 ER 表达作为连续变量分析时，要求风险比（HR，Hazard Ratio）在时间上保持恒定，然而 HER2 阴性患者的连续 ER 表达数据并不满足这一假设。因此，为了更准确地评估 ER 表达对生存结局的临床影响，研究人员提出了形状受限的 Cox 回归模型（shape-restricted Cox regression model）。

研究方法

研究人员回顾性地审查了 MD 安德森癌症中心乳腺医学肿瘤管理系统数据库，筛选出 1982 年 6 月至 2013 年 6 月期间新诊断为 II 期或 III 期 HER2 阴性原发性浸润性乳腺癌的患者。这些患者接受了新辅助化疗，随后进行了确定性手术，且已知 ER 和 PR 表达水平为连续变量。排除那些未接受新辅助化疗、未进行根治性手术或接受新辅助内分泌治疗的患者。

研究关注的临床结局包括复发或死亡时间（TTR，Time to Recurrence or Death）和总生存期（OS，Overall Survival）。TTR 指从手术到乳腺癌复发或死亡的时间，以先发生者为准；OS 指从手术到任何原因导致死亡的时间，随访结束时仍存活的患者被视为删失数据。

数据分析使用了标准 Cox 回归模型和形状受限的 Cox 回归模型，后者对 ER 表达设置了非递增约束。在多变量 Cox 回归模型中，采用向后变量选择法，将 p 值小于等于 0.05 作为纳入标准。通过标准 Cox 模型检验连续 ER 表达的比例风险（PH，Proportional Hazards）假设。使用 Kaplan-Meier 曲线绘制不同 ER 表达水平（span data-custom-copy-text="\(0≤ER1\%\)" ，span data-custom-copy-text="\(1\%≤ER10\%\)" ，span data-custom-copy-text="\(10\%≤ER20\%\)" 和 ）的 TTR 和 OS，并用对数秩检验（log-rank test）比较各亚组之间的 TTR 或 OS 差异。形状受限的 Cox 回归模型用于估计连续 ER 表达对 TTR 和 OS 的影响，并确定潜在的临床结局阈值。由于 ER 和 PR 表达高度相关，在多变量模型中仅关注 ER 表达。所有分析使用 SAS 9.4、R 版本 4.2.2 和 S-Plus 8.2 统计软件进行。

研究结果

患者人口统计学和疾病特征

在 3853 名有 ER 和 PR 连续表达数据的新诊断为 II 期或 III 期 HER2 阴性原发性浸润性乳腺癌女性患者中，3055 名符合研究标准纳入分析。患者的中位年龄为 49 岁，51.9% 在诊断时已绝经，62.7% 为白人，15.2% 为黑人，15.8% 为西班牙裔，6.3% 为亚裔或其他族裔。不同 ER 表达水平的患者在年龄、种族、绝经状态、组织学类型、临床分期、核分级、淋巴血管侵犯、辅助化疗、辅助内分泌治疗、辅助放疗以及 pCR 率等方面存在差异。例如，ER 表达低于 1% 的患者有 932 名（30.5%），其中 26.3% 的患者达到 pCR；而 ER 表达大于等于 20% 的患者有 1885 名（61.7%），pCR 率仅为 6.8% 。

标准和形状受限 Cox 回归模型分析结果

经过中位随访 3.9 年（最长 14 年），659 名患者死亡，862 名患者出现疾病复发。标准 Cox 回归模型显示，黑人种族、高核分级、晚期肿瘤临床分期、淋巴 / 血管侵犯、未接受放疗、pCR 阴性以及较低的连续 ER 表达水平与较差的 TTR 或 OS 显著相关。但连续 ER 表达不满足比例风险假设，这意味着 ER 表达对 TTR 和 OS 风险的影响并非恒定。

形状受限的 Cox 模型则可以在不假设特定模型的情况下，分析 ER 作为连续变量与生存结局的关联，并考虑其他基线风险因素的影响。通过该模型估计的基于 ER 表达的死亡或乳腺癌特异性死亡风险函数，有助于确定 ER 表达的阈值。

时间复发结局：在标准和形状受限 Cox 模型中，III 级、III 期、淋巴血管侵犯阳性、未接受放疗或非 pCR 均与乳腺癌复发或死亡风险增加显著相关。形状受限 Cox 回归模型下这些基线协变量的 HR 估计值与标准 Cox 回归模型相近。但形状受限 Cox 模型中，连续 ER 表达对复发风险的影响并非恒定的 HR，而是通过非线性单调函数描述。

从估计效应图来看，当 ER 表达从 0 增加到 10% 时，复发风险急剧下降；超过 10% 后，曲线相对平坦，这与标准 Cox 模型中的线性效应差异明显。Kaplan-Meier 曲线也证实，以 10% 作为 ER 表达定义阳性的临界值是合适的，ER 表达高于 10% 的患者 TTR 明显优于 ER 表达低于 10% 的患者。调整相关因素后，ER 表达低于 10% 的患者乳腺癌死亡或复发风险显著高于 ER 表达在 10 - 20% 的患者；而 ER 表达在 20% 及以上的患者与 10 - 20% 的患者 TTR 无显著差异。

总生存结局：ER 表达对死亡风险的影响在 0 - 20% 之间随着 ER 表达增加而急剧下降，20% 之后下降速度明显放缓。形状受限的 Cox 模型暗示，20% 的 ER 表达临界值在预测 OS 方面具有临床相关性。Kaplan-Meier 曲线显示，ER 表达高于 20% 的患者 OS 显著优于 ER 表达低于 20% 的患者；多变量分析表明，ER 表达在 OS 方面呈现两个不同水平，随着 ER 表达增加，OS 获益增加，但获益幅度因 ER 表达值不同而变化。

辅助内分泌治疗的 TTR 和 OS 获益：对不同 ER 表达亚组进行生存分析发现，ER 表达在 1 - 10% 的患者接受辅助内分泌治疗，在 TTR 和 OS 方面均无显著获益；10 - 20% 的患者接受辅助内分泌治疗，TTR 和 OS 也无显著改善；而 ER 表达大于等于 20% 的患者接受内分泌治疗后，TTR 和 OS 均显著改善。进一步在多变量 Cox 比例风险模型中纳入辅助内分泌治疗与 ER 亚组的交互项分析发现，ER 与辅助内分泌治疗的交互作用在 OS 和 TTR 模型中均具有统计学意义，这表明内分泌治疗对 TTR 和 OS 的获益取决于 ER 水平，ER 表达高于 20% 的患者获益更大。

研究结论与讨论

传统的 Cox 模型无法充分解释连续 ER 表达与临床结局之间的关系，而预先设定的 ER 临界值（如 1% 或 10%）可能会过度简化 ER 表达的生物学意义。通过使用灵活的形状受限回归模型，研究人员在调整其他基线协变量后，更全面地展示了连续 ER 表达与 HER2 阴性原发性乳腺癌患者死亡时间或 TTR 之间的动态关联。

对于 II/III 期 HER2 阴性患者，10% 的 ER 阈值能更好地预测 TTR 和 pCR 状态，而大于 20% 的 ER 阈值似乎对预测长期 OS 更有优势。此外，ER 表达在 1 - 10% 的患者从辅助激素治疗中改善 TTR 的获益并不显著。虽然目前普遍认为 ER 表达与乳腺癌患者临床预后风险呈负相关，但不同临床终点的理想 ER 表达临界值仍不明确。该研究提出的单调形状限制推断方法为解决这一难题提供了新途径。

研究结果进一步证实，10% 的 ER 表达是预测 TTR 的理想临界值，ER 表达低于 10% 的患者无法从辅助内分泌治疗中获得长期预后益处。这为医生在临床决策中提供了实用的参考，比如当患者因内分泌治疗出现严重不良反应时，医生可以更合理地权衡辅助内分泌治疗的利弊。例如，对于 ER 表达在 1 - 10% 的患者，如果出现严重关节痛和绝经症状等治疗相关副作用，医生可以考虑停用辅助内分泌治疗。

不过，该研究也存在一些局限性。研究时间跨度为 1982 年至 2013 年，如今针对激素受体阳性 HER2 阴性乳腺癌，在辅助和转移治疗方面有了更多标准治疗方案，这可能影响研究结果。而且研究仅纳入了接受新辅助化疗的患者，限制了研究结果的普遍性；内分泌治疗的分配并非随机，可能受到多种临床因素和医生偏好的影响，存在潜在偏倚。此外，研究缺乏基因组测试结果和一些基因数据（如 BRCA 状态），样本量和随访时间也存在一定局限性。

尽管如此，这项研究仍然为乳腺癌的临床治疗提供了重要的参考依据。未来需要更多大规模的前瞻性研究来进一步验证这些发现，探索不同因素与 ER 表达之间的潜在相互作用，从而不断完善乳腺癌的治疗策略，为患者带来更好的治疗效果和生存质量。