重大突破！通过后期氮消除实现石松胺类似物的对映选择性全合成 —— 生命科学领域有机合成的前沿进展

为解决石松生物碱合成难题，美国莱斯大学研究人员开展 lycoposerramine 类似物合成研究。他们利用氮消除策略实现对映选择性全合成，简化步骤。该成果为有机合成提供新思路，强烈推荐科研读者阅读。

　　

美国莱斯大学（Rice University）的研究人员 Kenta Yokoi 和 Hans Renata 在《Nature Communications》期刊上发表了题为 “Enantioselective total synthesis of lycoposerramine congeners through latestage nitrogen deletion” 的论文。该研究在天然产物全合成领域意义重大，为复杂生物碱的合成开辟了新路径，有助于推动药物研发等相关领域的发展。

研究概述

论文中，研究人员通过后期氮消除策略，实现了对多种石松生物碱（lycopodium alkaloids）类似物的对映选择性全合成。这一成果不仅简化了合成步骤，还展现出该策略在构建复杂分子结构方面的独特优势，为有机合成化学领域提供了新的方法和思路。

研究背景

石松生物碱因其多样且独特的骨架结构，成为极具吸引力的合成目标。自从石杉碱 A（huperzine A）被发现是一种强效的乙酰胆碱酯酶抑制剂后，石松属植物中的生物碱就引发了生物学和合成化学领域的广泛研究兴趣。从结构上，石松生物碱大致可分为四类，其中，像 phlegmarine（1）、cermizine B（2）、serratezomine E（3）以及 lycoposerramines（4 - 6）等属于 phlegmarine 类生物碱，它们都具有十氢喹啉（decahydroquinoline，DHQ）或 5,6,7,8 - 四氢喹啉（5,6,7,8 - tetrahydroquinoline，THQ）核心结构，以及一个在氮原子上氧化（如 lycoposerraminne Z（4））或在 3 - 位氧化（如 lycoposerramine W（6））的哌啶侧链。同时，DHQ/THQ 部分的立体化学排列存在 7,15 - 顺式和 7,15 - 反式两种构型，进一步增加了这类生物碱的结构多样性。

此前，已有众多关于 phlegmarine 类生物碱全合成的报道，合成路线主要分为线性合成和汇聚式合成两种。线性合成中，Amat 和 Takayama 等人利用 Grubbs 催化剂进行关环烯烃复分解反应构建哌啶环；Takayama 团队还通过介导的反应构建羟基化哌啶环。Yao 团队则采用手性胺的还原胺化反应来形成 DHQ 环和哌啶环。Zhao 团队通过 2 - 甲基吡啶的非对映选择性迈克尔加成、后续的去芳构化和甲基化反应完成了 (±)-2 的全合成。汇聚式合成则是先独立构建哌啶和 DHQ/THQ 单元（或其合成等效物），再将它们连接起来。Comins 团队通过碘化 DHQ 部分与吡啶盐的去芳构化片段偶联实现了 1 的全合成；Bradshaw 和 Bonjoch 则运用 Horner - Wadsworth - Emmons（HWE）烯烃化反应和吡啶氢化反应合成了 2 - 4。

然而，现有的汇聚式合成策略并不适用于含有 THQ 的 phlegmarine 类生物碱（如 lycoposerramine V（5）和 W（6））的合成。这是因为这些方法通常使用吡啶合成等效物来构建哌啶侧链单元，后续的片段偶联还原步骤中，嵌入在 5 和 6 的 THQ 部分的吡啶环可能会带来化学选择性挑战。例如，Bradshaw 和 Bonjoch 的吡啶氢化方法会在 C5 位产生差向异构体混合物，而且对于 lycoposerramine W，难以通过现有策略立体选择性地引入 C3 位的醇羟基。因此，开发一种新的片段偶联方法来解决这些问题显得尤为重要。

关键技术方法

研究人员采用了氮消除（ deletion）策略来实现片段偶联。该策略是利用二级胺与氮转移试剂反应，通过异二氮烯中间体发生笼内双自由基偶联并释放，从而形成新的 C - C 键。而且已有报道表明，部分此类反应具有立体特异性，能够保持氮消除前体的立体化学，这种 “手性记忆” 现象为该策略在对映选择性合成中的应用提供了理论依据。

在具体合成过程中，研究人员对哌啶片段和 THQ 片段分别进行了制备。对于哌啶片段，以 L - 哌可酸（L - Pip，7）为起始原料，利用 α - 酮戊二酸依赖的双加氧酶 FoPip4H 对其 4 - 位进行位点和立体选择性的 C - H 氧化，再经过 Boc 保护、将羧酸基团还原为伯醇等一系列反应，得到多个哌啶片段，如 10 - 13。对于 THQ 片段，通过 Cu 催化的环化反应，由 1,3 - 二酮 14 和炔丙胺 15 合成 (±)-16，随后将其转化为多种衍生物，如二乙基膦酸酯 17、烯烃 18、乙烯基三氟甲磺酸酯 19 和吡啶基溴化物 20，以便考察不同的片段偶联反应。

研究结果

1. 哌啶和四氢喹啉片段的生物催化和化学催化制备：通过 FoPip4H 酶催化氧化 L - Pip，在克级规模上实现了 4 - 位的位点和立体选择性功能化，经过两步反应以 86% 的产率得到羟基化的 L - Pip 衍生物 8。对 8 进行后续保护和还原等反应，制备了多种哌啶片段，但在将 10 转化为预期的偶联伙伴时遇到困难，尝试了卤化和转化为甲磺酰基等方法，均得到双环化合物，推测是由于 Boc 氧对活化醇的分子内亲核进攻。最终通过还原将 N - Boc 转化为 N - 甲基，以定量产率得到 11，但将 11 转化为相应的溴化物或甲苯磺酸酯的反应均未成功。此外，还通过 Dess - Martin 高碘烷（DMP）氧化和 Wittig 反应制备了醛 12 和烯烃 13。在 THQ 片段的制备中，发现 Cu 催化的环化方法能可靠地从 14 和 15 以 49% 的产率在克级规模上得到 (±)-16，并以此为起始原料制备了多种衍生物。
2. 片段偶联尝试和 lycoposerramine W（6）的修订逆合成：研究人员尝试了 HWE 烯烃化、Grubbs 催化剂催化的烯烃复分解、Nozaki - Hiyama - Kishi（NHK）反应以及 Weix 和 MacMillan 团队先前开发的脱氧交叉偶联反应等多种片段偶联方法，但这些反应要么得到复杂的产物混合物，要么起始原料未反应。随后，研究人员转向氮消除策略，设想通过醛 12 和光学纯胺 (5S, 7R)-23 的还原胺化得到 N - 消除前体 22，再对 22 进行氮消除反应得到所需的偶联产物 21。
3. 手性胺 23 的制备和 N - 消除前体 22 的合成：为获得手性胺 23，研究人员对 (±)-16 进行了不对称还原和与多种手性胺的还原胺化反应尝试。最初的原位还原胺化和分步亚胺形成反应均未成功，而利用 Noyori 的 Ru 催化剂在和存在下对 (±)-16 进行不对称还原，得到了光学纯产物 24a，但产率较低（26%）。经过优化，虽然提高了产率（42%），但分离产物的非对映异构体存在困难，不适合大规模生产。后来研究人员采用了另一条路线，以 (R)- 香芹酮 25 为起始原料，经过逆羟醛反应、Cu 催化的环化反应、Mn 催化的苄基氧化和立体选择性还原胺化等步骤，成功以 66% 的产率（d.r. = 20:1）得到 (5S, 7R)-23。最后，将 23 与醛 12 进行还原胺化反应，以 86% 的产率在克级规模上得到单一非对映异构体的 N - 消除前体 22。
4. 22 的氮消除反应和 lycoposerramine W（6）的全合成：以 22 为前体，研究人员考察了多种氮转移试剂，如 Levin 的端基酰胺 28、磺酰叠氮、高价碘试剂 (29a, b) 和 O - 二苯基膦酰基羟基脲（DPPH）等。最初，使用端基酰胺、磺酰叠氮和 29a 时未观察到所需产物，而将高价碘试剂从 29a 换为 29b 后，得到了 4% 产率的 21，为进一步优化提供了起点。通过降低反应温度、调整试剂滴加方式等优化措施，最终在 0.1 mmol 规模反应中，以 51% 的产率得到单一非对映异构体的 21，这表明反应过程中立体信息完全转移，与笼内双自由基形成和 “手性记忆” 影响下的重组机制相符。随后，经过 Boc 脱保护、N - 甲基化和 TBS 脱保护等步骤，以 10 步反应完成了 lycoposerramine W 的全合成，且合成样品的光谱数据与 Takayama 等人报道的天然和合成样品的数据吻合良好。
5. 通过后期氮消除策略实现 lycoposerramine V（5）及其差向异构体的全合成：研究人员进一步考察氮消除策略在其他含有 THQ 的 phlegmarine 类生物碱合成中的应用。以商业可得的 N - Boc - L - 哌可酸 (S)-SI - 14 为原料，两步反应以 56% 的产率制备出手性哌啶片段 (S)-30，再与 (5S, 7R)-23 反应，以 82% 的产率得到 N - 消除前体 31。最初在优化条件下对 31 进行氮消除反应，得到难以分离的产物混合物，更换氮转移试剂为 DPPH 后，成功得到 N - 消除产物，再经过 Boc 脱保护，以 16% 的产率（两步反应）得到单一非对映异构体的 5，完成了 8 步反应的 lycoposerramine V 全合成。同时，利用该策略，从相应的偶联片段立体异构体出发，合成了 5 - epi - lycoposerramine V（5 - epi - 5）和 15 - epi - lycoposerramine W（15 - epi - 6）。研究发现，5 和 5 - epi - 5 的 NMR 光谱会因纯化方法不同而有所差异，推测是由于仲胺的质子化状态和 NMR 样品浓度不同所致。

研究结论与意义

研究人员成功开发了一种氮消除策略，用于连接两个完全官能化的片段，实现了多种 phlegmarine 类生物碱的全合成。首先，以 10 步反应完成了 lycoposerramine W 的全合成，利用已知的 L - Pip 羟基化衍生物与目标结构的相似性，通过可扩展的酶催化氧化早期引入 C3 - OH；同时，通过 Cu 催化的氧化环化反应一步得到外消旋的 THQ 亚基 (±)-16，为研究各种片段偶联方法提供了机会。随后，从 (R)- 香芹酮出发，优化了手性 THQ 片段 (5S, 7R)-23 的合成方法。氮消除策略成为实现所需 C - C 键构建的唯一可行方法，研究人员还发现了 Antonchick 的高价碘基方法在环丁烷形成之外的应用，并通过使用 29b 试剂提高了反应效果。此外，该策略还成功应用于 lycoposerramine V（8 步反应）及其两种差向异构体的全合成，预计可扩展到其他 phlegmarine 类生物碱中所有可能的 C5/C7/C15 立体化学三元组的合成。

在合成策略发展的更广泛背景下，这项工作为设计氮 “无痕关键连接” 策略构建分子复杂性提供了直接的逻辑思路，包括手性胺合成、还原胺化和用于立体控制 C - C 键形成的氮消除反应。这种概念上的简单性有望在复杂分子合成中得到更广泛的应用，为有机合成化学领域的发展注入新的活力，推动相关领域的研究不断向前迈进。