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为解决结肠癌 LNY 相关争议，牛津大学纳菲尔德外科科学系研究人员开展 “LNY 作为结肠癌肿瘤生物学和预后替代标志物” 研究。结果发现 LNY 影响生存，9 为关键节点。该研究挑战传统认知，为临床决策提供依据，强烈推荐科研读者阅读。
牛津大学纳菲尔德外科科学系（Nuffield Department of Surgical Sciences, University of Oxford）的研究人员 James Bundred、Nikhil Lal 等人在《British Journal of Cancer》期刊上发表了题为 “Lymph node yield as a surrogate marker for tumour biology and prognosis in colon cancer” 的论文。该研究对于深入理解结肠癌的肿瘤生物学特性、优化临床治疗方案以及改善患者预后具有重要意义，为结肠癌的临床研究和实践开辟了新的思路。
研究背景
结肠癌是全球范围内第四大常见癌症，在所有癌症相关死亡原因中占比超过 5%，给全球医疗系统带来了沉重负担。对于大多数结肠癌患者而言，手术切除原发性肿瘤和周围淋巴结（LN[注：淋巴结（Lymph Node）的英文缩写。]）是主要的治愈性治疗手段。淋巴结收获量（LNY[注：淋巴结收获量（Lymph Node Yield）的英文缩写。]）和转移淋巴结数量不仅是预后指标，也是衡量手术质量的重要指标。已有研究表明，在淋巴结阴性和阳性的结肠癌患者中，较高的 LNY 与生存优势相关，但背后的机制却存在争议。
一种观点认为，LNY 增加带来的生存优势是由于更多阳性淋巴结被识别，从而使患者得到 “正确” 分期，增加了接受辅助化疗的机会，即 “分期迁移” 理论。然而，一些观察性研究发现，随着获取淋巴结数量的增加，阳性淋巴结数量并未显著改变，这对 “分期迁移” 理论提出了挑战。另一种解释是，较高 LNY 患者具有更好的肿瘤生物学特性和肿瘤 - 宿主相互作用，引发了更强的免疫反应。目前，尚未有研究明确区分 “分期迁移” 和 “肿瘤生物学” 对结肠癌患者生存的相对影响。
此外，结肠癌手术中最佳的 LNY 一直存在争议。现行指南虽推荐将 12 作为充分分期的最低阈值，但基于科学证据，对于最佳阈值并未达成共识。在实际临床实践中，LNY 受多种因素影响，包括外科医生、病理学家、医疗机构和患者相关因素等。在美国，大量观察性研究显示，只有不到 50% 的医院能达到 12 这个阈值，且学术和高容量中心的依从性更好。而在英国，此前虽发现不同医院间 LNY 存在显著差异，但尚无研究评估 LNY 在结肠癌多学科团队（MDT[注：多学科团队（Multidisciplinary Team）的英文缩写。]）中的质量指标作用。加之近期研究表明英国结肠癌患者的生存率低于其他欧洲国家，因此有必要对英国的 LNY 进行更广泛的分析。
研究方法
- 研究队列：研究人员分析了英国的 COloRECTal cancer data Repository（CORECT - R）数据库，以确定 2010 年至 2020 年间在英格兰接受根治性手术的 I - III 期结肠腺癌患者。同时，使用美国的监测、流行病学和最终结果（SEER[注：监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results）的英文缩写。]）数据库作为验证数据集，筛选出 2000 年至 2020 年间符合条件的患者。研究仅纳入非转移性结肠腺癌且淋巴结数据完整的患者，排除接受急诊手术、次全结肠切除术、全直肠结肠切除术或盆腔廓清术的患者。
- 数据收集：从两个数据库中收集患者的年龄、性别、肿瘤部位、LNY、阳性淋巴结数量、手术方式、病理分期、辅助治疗和总生存期等变量数据。对于 CORECT - R 数据集，还纳入了 Charleston 合并症指数、虚弱程度和贫困指数等信息。生存期从诊断日期计算至死亡或截尾日期（2020 年 12 月 31 日）。
- 统计分析：人口统计学数据以中位数和四分位数间距表示。分类变量使用卡方分析，符合正态分布的连续变量使用 t 检验。计算每个 LNY 下至少有一个淋巴结转移的患者百分比，并绘制图表，以确定 LNY 增加不再提高淋巴结阳性疾病患者检测率的数值。使用传统的 Cox 比例风险模型和参数生存模型来研究 LNY 与总生存期的关系，并通过赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）选择最合适的模型。多变量建模中纳入所有与生存相关的变量，并通过计算方差膨胀因子检查共线性。所有统计分析均使用 R 版本 4.0 完成。
研究结果
- 患者队列：根据纳入标准，CORECT - R 数据库纳入了 84,116 名患者，SEER 数据库纳入了 287,974 名患者。CORECT - R 队列和 SEER 队列的中位 LNY 分别为 18.0 和 18.1，中位阳性淋巴结数量分别为 0（0 - 2）和 0（0 - 2），中位随访时间分别为 42 个月（19 - 70）和 60 个月（24 - 118）。
- LNY 和淋巴结阳性率随时间的变化：在 CORECT - R 队列中，2010 年至 2020 年间所有分期的 LNY 稳步增加；在 SEER 队列中，同期所有 T 分期的 LNY 也呈上升趋势。与此同时，CORECT - R 队列中所有癌症分期的患者平均阳性淋巴结数量减少，SEER 队列中 T3 患者的平均阳性淋巴结数量也有所下降。这导致 CORECT - R 队列中总体淋巴结阳性率从 2010 年的超过 50% 降至 2020 年的低于 40%，SEER 队列中 T3 患者的淋巴结阳性率在同一时期也有所下降。
- LNY 增加对淋巴结阳性率的影响：两个数据集均显示，淋巴结阳性率（N + 率）在淋巴结计数达到 9 之前呈上升趋势，此后 LNY 增加对淋巴结阳性率的影响微乎其微。在 CORECT - R 数据集中，LNY 超过 9 后，T3、T2 和 T1 肿瘤每增加一个淋巴结，淋巴结阳性率的增加幅度分别为 0.11%、0.06% 和 0.23%；在 SEER 数据集中，相应的增加幅度分别为 0.07%、0.05% 和 0.1% 。
- LNY 增加对总生存期的影响：通过对数正态参数生存模型分析发现，LNY 增加与生存时间比为 1.01（1.01 - 1.01）相关，在 CORECT - R 和 SEER 数据集中，从 1 到 30 个淋巴结计数之间，预测的总生存期呈线性增加。使用 Cox 比例风险模型进行调整后（调整因素包括年龄、性别、贫困程度、合并症、含肿瘤淋巴结数量、辅助化疗等），LNY 增加与总生存期延长相关（CORECT - R：每增加一个淋巴结的风险比（HR）为 0.99，95% 置信区间（CI）：0.99 - 1.00，p<0.001；SEER：HR 为 0.99，95% CI：0.99 - 0.99，p<0.001）。
- LNY 和淋巴结阳性对总生存期的相对影响：亚组分析显示，在 CORECT - R 和 SEER 数据集中，多变量 Cox 回归模型表明，每增加一个淋巴结与较低的死亡风险相关（CORECT - R：HR 为 0.98，95% CI：0.98 - 0.98，p<0.001；SEER：HR 为 0.98，95% CI：0.98 - 0.98，p<0.001），而每个含肿瘤淋巴结与较高的死亡风险相关（CORECT - R：HR 为 1.07，95% CI：1.06 - 1.07，p<0.001；SEER：HR 为 1.08，95% CI：1.08 - 1.08，p<0.001）。按 LNY 阈值 9 和淋巴结阳性情况对患者进行分层后，低 LNY 患者和淋巴结阳性患者的预后均比对照组更差。
- 英格兰各地淋巴结获取的差异：对 CORECT - R 数据集中每个 MDT 的 LNY 差异进行单独检查，通过线性回归模型预测每个患者的预期淋巴结数量，并绘制观察值与预期值的图表，以识别异常的 MDT。研究确定了 10 个异常 MDT，其观察到的 LNY 高于或低于预期值，但这些异常 MDT 患者的总生存期与非异常 MDT 患者相比并无显著差异。
研究结论与讨论
本研究是迄今为止规模最大的关于 LNY 和肿瘤生物学对结肠癌生存相对影响的研究，涉及来自英国和美国两个大型数据库的超过 370,000 名患者。研究发现，LNY 增加与结肠癌患者生存结局的显著改善相关，且在淋巴结阳性和阴性的患者中均是如此。在淋巴结计数达到 9 之后，再增加淋巴结切除或识别数量，对结肠癌分期的改变可能性极小，但患者的生存结局仍随着 LNY 的增加而改善。这表明，LNY 增加带来的生存益处可能主要归因于强大的抗肿瘤免疫反应，而非 “分期迁移” 效应。
此前有研究试图确定结肠癌 “分期迁移” 的阈值，如 Baxter 等人分析了超过 100,000 例 pT3 结肠癌，发现淋巴结计数达到 6 之后，淋巴结阳性率仅有轻微增加。本研究预测，Baxter 团队确定的较低阈值可能与他们数据集中较低的中位 LNY（11）有关，而本研究的中位 LNY 为 18。本研究纳入了所有 T 分期并进行了调整，以更全面地理解阈值。
在外科手术方面，基于肿瘤学优势，外科医生尝试通过扩大淋巴结清扫术来提高 LNY，如日本推荐对所有侵犯黏膜肌层（T2 及以上）的结肠癌进行 D3 淋巴结清扫术，欧洲的完全结肠系膜切除术（CME）也备受关注。然而，关于 CME 对生存结局的影响尚未达成共识。本研究虽未评估 CME 和 D3 淋巴结清扫术的生存结局，但从 LNY 大于 9 时分期提升极小的角度来看，通过扩大淋巴结清扫术增加 LNY 可能无法有效改善生存结局，反而可能增加患者的发病率。
对于临床分期为淋巴结阳性的结肠癌患者，目前对于扩大淋巴结清扫术的作用尚无定论。本研究首次指出，在淋巴结阳性的疾病中，Halstedian 扩大淋巴结清扫术对淋巴结阳性率和总生存期的影响并不显著。这一发现对于为影像学检查显示淋巴结阳性肿瘤进行根治性切除术的外科医生具有重要意义，有助于他们与患者进行基于证据的讨论，权衡扩大淋巴结清扫术的风险和益处。
英国皇家病理学家学院（RCPath）曾建议将每个病例检查的最低中位淋巴结数从 12 提高到 15，以增加检测淋巴结转移的概率，并将其作为质量指标进行审核。但本研究结果并不支持单纯提高最低淋巴结计数来检测阳性淋巴结，因为淋巴结计数达到 9 之后，淋巴结阳性率的提升微乎其微。LNY 受多种因素影响，且任何淋巴结阈值都无法反映导致 LNY 升高的潜在肿瘤生物学特性。因此，改变手术和病理实践来增加 LNY 可能对治疗并无益处，若将其用作质量指标还可能产生误导。不过，研究人员认同 RCPath 关于病理学家应计数标本中所有淋巴结的建议，其目的应是识别具有不同抗肿瘤免疫反应的患者，而非单纯追求检测更多的淋巴结转移。在未达到充分分期阈值的情况下，研究人员建议将这些肿瘤视为 “高危” 结肠癌，并提供辅助化疗，以应对分期不足和不良肿瘤生物学特性的综合影响。
本研究首次报告了英格兰 136 个 MDT 的 LNY 和总生存期情况，强调了 MDT 在结肠癌分期中的作用。尽管分期充分，但不同 MDT 之间的淋巴结阳性率仍存在广泛差异。研究的局限性在于其回顾性设计，但两个西方医疗系统的大样本量在前瞻性研究中很难实现。此外，研究未纳入 IV 期结肠癌和直肠癌患者，因为这些患者大多接受新辅助治疗，会影响 LNY。总体而言，本研究确定了 “分期迁移” 的阈值，量化了免疫反应在高 LNY 和良好生存患者中的主导作用，对结肠癌手术中扩大淋巴结清扫术的作用和 LNY 作为质量指标的使用提出了挑战。研究结果为政策制定者规范手术和病理因素以确保充分分期提供了依据，同时建议将 LNY 作为肿瘤生物学和预后的替代标志物纳入医患讨论，有望增强患者对预后的理解，推动结肠癌个性化治疗的发展。
