中性粒细胞与淋巴细胞比值在恶性腹膜间皮瘤治疗预后评估中的关键价值新探

为探究 NLR 对恶性腹膜间皮瘤（MPM）患者预后影响，首都医科大学附属北京世纪坛医院研究人员开展相关研究，发现术后 NLR 等是影响患者生存的独立危险因素。该成果对 MPM 治疗和预后评估意义重大，推荐科研读者阅读。

　　

中性粒细胞与淋巴细胞比值对恶性腹膜间皮瘤患者预后的影响

首都医科大学附属北京世纪坛医院（Department of peritoneal surface surgical oncology, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University）的研究人员 Zhang Xinjing、Gong Lei 等人在《BMC Cancer》期刊上发表了题为 “Prognostic importance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in malignant peritoneal mesothelioma patients receiving cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy” 的论文。该研究聚焦于恶性腹膜间皮瘤（MPM）这一罕见却侵袭性强的癌症领域，对于深入了解 MPM 患者接受细胞减灭术（CRS）和腹腔热灌注化疗（HIPEC）联合治疗后的预后因素具有重要意义，有望为临床治疗和患者管理提供关键参考依据 。

一、研究背景

恶性腹膜间皮瘤（MPM）是一种源于腹膜间皮细胞的罕见但侵袭性很强的癌症。其发病风险因素众多，像接触石棉、非石棉矿物纤维，有其他癌症的放疗史，以及存在种系 BAP1 失活综合征或其他种系突变等。MPM 早期症状并不典型，诸如食欲减退、体重下降、腹痛、腹胀、腹水和肠梗阻等，这就导致很多患者确诊时病情已发展至晚期。

目前，MPM 的治疗采用多模式方法，其中 CRS 和 HIPEC 联合化疗被视为部分患者的首选治疗方案 。化疗方案有培美曲塞、培美曲塞联合顺铂，或者顺铂联合吉西他滨等。此外，贝伐单抗联合培美曲塞和顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤效果显著，而免疫疗法中，利用 PD - 1 抑制剂（纳武单抗）和 CTLA - 4 抑制剂（伊匹单抗）的联合免疫疗法，能大幅提高部分患者的总生存率。

中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），即绝对中性粒细胞计数除以绝对淋巴细胞计数，它反映了两种白细胞之间的平衡，常被作为全身炎症的生物标志物 。NLR 升高与多种炎症性疾病相关，在癌症患者中，高水平的 NLR 往往预示着免疫系统对癌细胞的反应，且与较差的预后相关，比如生存率降低、疾病分期更晚、肿瘤行为更具侵袭性等。此前有研究表明，未接受 CRS 仅接受 HIPEC 治疗的 MPM 患者，NLR 高时预后较差。然而，针对接受 CRS 联合 HIPEC 治疗的患者，NLR 对其预后影响的研究却极为稀少。因此，深入探究 NLR 对这部分患者预后的影响就显得尤为关键，这也是本次回顾性研究的核心所在。

二、研究方法

（一）患者选择

研究人员回顾性分析了 2015 年 6 月至 2020 年 12 月期间，在首都医科大学附属北京世纪坛医院接受 CRS 联合 HIPEC 治疗的 MPM 患者。收集了患者的性别、年龄、体重指数、治疗史、CA125 水平、腹膜癌指数（PCI）、细胞减灭术的完整性（CC 评分）、病理类型、Ki - 67、术中失血量、腹水、输血情况、淋巴管侵犯、淋巴结转移以及血常规检查结果等多方面特征 。同时，通过胸腹 CT 扫描确保肿瘤局限于腹腔内，利用 PET/CT 扫描或骨闪烁显像排除骨转移。

（二）标准治疗

所有患者均接受 CRS 联合 HIPEC 治疗。在 CRS 手术过程中，外科医生会仔细切除腹腔内所有可见的恶性肿瘤，有时可能还需要切除部分受累器官，像肠道、脾脏、胆囊以及部分腹膜等。CRS 完成后，紧接着进行 HIPEC。先配制温度在 42 - 43°C（105.8 - 109.4°F）的温热化疗溶液，随后将腹腔浸泡在该溶液中 60 - 90 分钟（若患者 CRS 术后一般状况较差，则会适当缩短 HIPEC 治疗时间） 。常用的化疗药物是顺铂（120mg）和丝裂霉素（30mg），对于存在肾功能障碍的患者，仅使用丝裂霉素。整个过程中，借助专门的灌注系统持续循环溶液并维持恒温。

（三）辅助化疗

患者恢复后均接受术后化疗。对于东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分在 0 - 2 分、无严重心脏问题、骨髓和肾功能正常的患者给予化疗。一线化疗方案包含培美曲塞和顺铂；若疾病复发或进展且患者体能状态良好，则进行二线化疗，方案有吉西他滨、单药培美曲塞，或者顺铂联合培美曲塞 。

（四）随访

依据世界卫生组织的标准评估治疗反应，将其分为完全缓解、部分缓解、病情稳定和疾病进展。治疗后的前两年，每三个月进行一次随访，之后每六个月随访一次。随访内容包括体格检查、实验室检查（全血细胞计数、肝肾功能检查）以及影像学检查（胸腹 CT 扫描、PET - CT 扫描）。通过记录从诊断到最后一次随访（存活患者）或死亡（非存活患者）的时间来确定随访时长，并据此计算总生存时间。

（五）统计分析

运用 SPSS 26.0 软件进行数据分析。通过受试者工作特征曲线（ROC）确定截断值，利用 Kaplan - Meier 分析计算总累积生存概率，采用对数秩检验评估生存差异，借助单因素 Cox 分析评估预后变量与生存之间的关系，将单因素分析中有显著意义的预测因素纳入多因素 Cox 比例风险模型，并通过风险比（HRs）和 95% 置信区间（95% CIs）评估预测因素与生存之间的关联程度 。

三、研究结果

（一）患者特征

本研究共纳入 64 例患者，其中女性 29 例，男性 35 例。大多数患者年龄在 60 岁以下（占 60.9%），体重指数小于 25（占 81.3%） 。约 59.4% 的患者有过化疗史。33 例患者 CEA 水平升高，大部分患者（71.9%）的 PCI 评分大于 20 。术后，36 例患者达到 CC0 - 1，28 例患者达到 CC2 - 3。手术过程中有 39 例患者接受了输血。病理类型方面，有 16 例双向型患者、1 例肉瘤样患者和 47 例上皮样患者 。存在淋巴管侵犯和淋巴结转移的患者占比相对较小，分别为 32.8% 和 14.1% 。在 Ki - 67 指标上，14 例患者 Ki - 67≤10，50 例患者 Ki - 67＞10 。总体而言，患者 1 年、3 年、5 年生存率分别为 70.3%、65.6%、59.4% 。

（二）NLR 对 MPM 患者预后的影响

术后，3 例患者出现骨髓抑制，10 天内恢复；1 例患者发生术后腹腔感染，2 周内恢复；4 例患者出现术后腹腔出血，均在术后 5 天内发生；11 例患者因胸腔积液进行胸腔穿刺引流，术后 10 天内恢复；2 例患者出现术后肺炎，2 周内恢复 。

基于术后 1 个月的血常规检查计算术后 NLR，并根据 ROC 曲线分析得出的截断值 2.5125，将患者分为 NLR 低和 NLR 高两组。结果发现，术后 NLR 与患者生存显著相关（P＜0.001），NLR 较低的患者总体生存率更高 。

为进一步探究术后中性粒细胞或淋巴细胞计数是否影响患者生存，研究人员进行了 Kaplan - Meier 分析，计算出中性粒细胞和淋巴细胞计数的截断值分别为 6585/μl 和 1345/μl 。分析结果显示，高中性粒细胞计数是 MPM 患者的危险因素（P＜0.001），而高淋巴细胞计数与患者生存的相关性并不显著（P = 0.231） 。

（三）单因素和多因素分析

单因素 Cox 分析表明，患者的生存与病理类型、Ki - 67、术后 NLR 和术后中性粒细胞计数显著相关；而性别、年龄、体重指数、化疗史、腹腔化疗史、CA125 水平、PCI、CC 评分、腹水、失血量、输血、淋巴管侵犯和淋巴结转移等因素对生存的影响并不显著 。

多因素 Cox 分析纳入了 P＜0.10 的因素（包括输血、病理类型、术后 NLR、术后中性粒细胞计数和术后淋巴细胞计数）以及其他被认为具有独立性的因素（如 PCI 和 CC 评分） 。结果显示，术后 NLR（HR 0.180，0.067 - 0.531）、Ki - 67（HR 0.184，0.024 - 0.817）、术后中性粒细胞计数（HR 0.228，0.075 - 0.696）和双向病理类型（HR，0.375，0.146 - 0.964）是影响患者生存的独立危险因素 。

四、研究结论与讨论

（一）研究结论

本次研究明确了 NLR 与 MPM 患者接受 CRS 联合 HIPEC 治疗后的预后密切相关 。较低的术后 NLR 与更高的总体生存率相关，这表明 NLR 可作为评估这部分患者预后的重要指标。此外，研究还发现除 NLR 外，病理类型、Ki - 67 以及术后中性粒细胞计数也是影响患者生存的独立危险因素 。

（二）讨论

本研究采用的治疗方案取得了令人鼓舞的成果，患者 1 年、3 年、5 年生存率分别达到 70.3%、65.6%、59.4% 。众多因素能够反映患者的预后情况，其中 NLR 的价值尤为突出。通过 Kaplan - Meier 分析发现，高中性粒细胞计数是危险因素，而高淋巴细胞计数与患者生存无显著关联，这提示 NLR 与 MPM 患者生存的关系可能与炎症细胞因子有关，而非淋巴细胞的减少 。

虽然 NLR 作为炎症标志物与癌症患者生存率的关联已被关注，但具体机制尚未完全明确。中性粒细胞增多可能通过抑制淋巴细胞、活化 T 细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞的功能，进而抑制免疫系统 。此外，升高的 NLR 可能会吸引免疫抑制性巨噬细胞进入肿瘤，这些巨噬细胞会分泌多种免疫抑制性细胞因子，如干扰素 γ、血小板衍生生长因子、IL - 17、IL - 1ra、IL - 6、IL - 7、IL - 8、IL - 9 和 IL - 12 等，影响患者的预后 。

此前针对接受 CRS 联合 HIPEC 治疗患者的 NLR 研究较少，而本研究填补了这一空白，证实了术后 NLR 和 NLR 变化会对 MPM 患者的生存产生影响 。在恶性胸膜间皮瘤中也发现了类似的关联，NLR 与免疫细胞 PD - L1 表达相关，高 NLR 预示着较差的预后 。同时，热疗对免疫系统的影响较为复杂，适度热疗可能通过增加血管灌注和上调血管黏附分子，促进免疫细胞浸润，抑制肿瘤生长并提高动物生存率；但也有研究表明，热疗可能会损害细胞毒性 T 淋巴细胞的溶细胞活性，影响关键免疫细胞的功能和数量 。

当然，本研究也存在一定的局限性。由于缺乏对照组且属于回顾性病例系列分析，研究结果的可靠性有待进一步验证。未来需要开展多中心研究和大规模随机对照试验来证实这些发现 。此外，对于 NLR 影响患者生存的具体机制，也需要更深入的研究加以阐明 。

总体而言，这项研究为 MPM 的临床治疗和预后评估提供了重要的参考依据，强调了 NLR 在预测患者预后方面的重要性，有助于医生更精准地制定个性化治疗方案，改善患者的治疗效果和生存质量。但在将研究成果广泛应用于临床之前，还需进一步深入研究，以确保结论的准确性和可靠性 。