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为解决甲基苯丙胺使用障碍（MUD）中中枢与外周免疫系统作用机制不明的问题，上海交通大学医学院附属上海精神卫生中心的研究人员开展相关研究，发现两者相互作用加剧 MUD 不良后果。该研究为 MUD 诊疗提供新思路，推荐科研人员阅读。
上海交通大学医学院附属上海精神卫生中心（Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine）的研究人员 Sai Shi、Yiwen Sun 等人在《Journal of Neuroinflammation》期刊上发表了题为 “The interaction between central and peripheral immune systems in methamphetamine use disorder: current status and future directions” 的论文。该论文聚焦于甲基苯丙胺使用障碍（methamphetamine use disorder，MUD）中中枢和外周免疫系统的相互作用，对于深入理解 MUD 的发病机制、开发新的诊断方法和治疗策略具有重要意义，为精神医学和神经免疫学领域的研究开辟了新的方向。
研究背景
MUD 是一个严重的公共健康问题，它以强迫性觅药行为和显著的神经毒性为特征，给个人和社会都带来了沉重的负担。一直以来，人们常常把 MUD 看作是一种局限于中枢神经系统的疾病，但越来越多的证据表明，免疫系统在 MUD 的发生和发展过程中起着关键作用。长期使用甲基苯丙胺（METH）会引发全身炎症，炎症因子水平升高，这种炎症反应可能和病理性的觅药动机以及物质使用障碍（substance use disorder，SUD）的进展相关。尽管如此，目前对于外周和中枢免疫系统在 MUD 中各自的贡献以及它们之间的相互作用，人们的了解还十分有限。此前的研究多集中在中枢神经系统或外周免疫系统单独的作用上，对于两者之间复杂的交互机制缺乏深入探索，这就为进一步理解 MUD 的发病机制和制定有效的干预措施带来了阻碍。因此，开展这项研究，探究 MUD 中中枢和外周免疫系统的相互作用，显得尤为迫切。
研究方法
本研究主要采用了文献综述的方法，广泛收集和综合了大量与 MUD、中枢免疫系统、外周免疫系统相关的临床和基础研究文献。通过对这些文献的系统梳理和分析，深入探讨了 MUD 状态下中枢和外周免疫系统的变化、两者之间的相互作用机制，以及目前研究中存在的问题和未来的研究方向。研究人员从细胞和分子水平、器官水平以及整体系统水平等多个层面，对相关研究进行整合，全面呈现了当前该领域的研究现状。
研究结果
- 中枢免疫系统在 MUD 中的作用
- 小胶质细胞（Microglia）：小胶质细胞作为中枢神经系统（central nervous system，CNS）的主要免疫细胞，在 MUD 中扮演着复杂的角色。急性 METH 暴露会使小胶质细胞通过 TLR4/MD - 2 信号通路被激活，从稳态转变为激活状态，形态发生改变并增殖，同时分泌促炎细胞因子（如 IL - 1β、TNF - α 等）和抗炎细胞因子（如 IL - 10） 。在大鼠急性 METH 复吸模型中，前额叶皮层和海马中抗炎细胞因子 IL - 10 的表达增加。而长期使用 METH 会导致小胶质细胞持续激活，通过 cAMP/PKA/CREB 信号通路使大脑奖赏系统（如伏隔核、腹侧被盖区）中的促炎因子（如 IL - 6 和 TNF - α）水平升高，维持神经炎症状态。此外，小胶质细胞还会释放活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），这些物质具有细胞毒性，会损害少突胶质细胞和神经元，诱导氧化应激、线粒体功能障碍，最终导致神经元凋亡，影响药物觅求行为。在伏隔核中使用 PLX5622 抑制激活的小胶质细胞，能够减轻这些行为 。但高剂量的 METH 暴露会导致小胶质细胞死亡，体内（海马）和体外研究表明，诱导自噬或给予外源性 TNF - α 或 IL - 6 可以减轻小胶质细胞凋亡，这说明存在一种内在的负反馈机制调节小胶质细胞的活性。另外，血管相关的小胶质细胞原本可以通过表达紧密连接蛋白 Claudin - 5 和与内皮细胞建立物理接触来维持血脑屏障（blood - brain barrier，BBB）的完整性，但长期 METH 暴露后，它们会吞噬星形胶质细胞的终足，导致血管损伤和 BBB 功能受损。
- 星形胶质细胞（Astrocyte）：星形胶质细胞是 CNS 中数量丰富的胶质细胞，在维持 BBB、调节神经递质水平和支持神经元功能方面发挥着重要作用。METH 暴露会诱导星形胶质细胞发生反应性增生，使其增殖和肥大，并释放多种细胞因子和趋化因子，如 MAPK5、GPR65 和 CXCL5 等，这些物质会加剧炎症环境，增加 BBB 的通透性，使外周免疫细胞和炎症分子更容易进入 CNS。同时，METH 还会导致星形胶质细胞中谷氨酸转运体的调节异常，使细胞外谷氨酸水平升高，引发兴奋性毒性，导致神经元损伤和死亡。而且，METH 刺激星形胶质细胞激活并过度释放谷氨酸，会通过 IL10 - Cdc42 信号通路激活小胶质细胞，这表明星形胶质细胞和小胶质细胞之间存在相互作用。研究还发现，METH 诱导的胶质细胞区域特异性激活与行为敏化现象有关，即重复接触相同剂量的药物会使行为反应增强，但目前对 METH 对星形胶质细胞影响的研究大多基于体外实验，缺乏体内记录，限制了对其动态变化的全面理解。
- 少突胶质细胞（Oligodendrocyte）：少突胶质细胞负责合成和维持包裹轴突的髓鞘，保证动作电位的快速跳跃传导，同时还分泌多种神经营养因子。体外研究表明，METH 对少突胶质细胞具有浓度和时间依赖性的细胞毒性作用，它可以通过上调促凋亡蛋白（如 Bax 和 DP5）或促进 α - 突触核蛋白在慢性 METH 小鼠模型胼胝体中的积累，诱导少突胶质细胞凋亡，导致髓鞘结构损伤、髓鞘相关蛋白减少，损害其神经保护功能。不过，目前针对 METH 暴露下少突胶质细胞的研究相对较少，未来需要利用多组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学）和人工智能等先进技术进一步深入探究。
- 外周免疫系统在 MUD 中的作用
- 外周免疫器官损伤：METH 对脾脏、肝脏、肠道和淋巴结等外周免疫器官有显著影响。在脾脏方面，急性 METH 暴露会使外周血中促炎因子（IL - 1β、IL - 6）和抗炎因子（IL - 10）水平升高，长期使用则会导致脾肿大、脾过滤能力受损、T 细胞和脾细胞凋亡增加、IL - 2 产生减少，同时促炎细胞因子（如 IFN - γ、TNF - α、IL - 6 和 IL - 12）水平升高，抗炎细胞因子（如 IL - 10）水平降低，加剧炎症反应，破坏免疫平衡。肝脏在解毒和调节免疫反应中至关重要，急性或大剂量 METH 暴露会导致肝脏脂肪变性、肝索变性和坏死，损害其解毒和免疫调节功能，通过 TLR4/MyD88/Traf6 和 PI3K/AKT 途径引发炎症和细胞凋亡，影响 Kupffer 细胞和其他免疫细胞的功能。METH 还会改变肝脏中胆汁酸的代谢，影响淋巴细胞功能、Kupffer 细胞吞噬作用、干扰素反应和自然杀伤细胞活性 。在胃肠道系统，METH 使用后去甲肾上腺素快速和持续释放，引起动脉血管收缩，导致急性肠道缺血，还会改变肠道微生物群，破坏肠道内环境稳态，引发 TLR4 相关的结肠炎症，减少微生物衍生的短链脂肪酸（short - chain fatty acids，SCFAs） 。此外，长期使用 METH 还与淋巴结肿大有关，会改变淋巴结的细胞组成，损害免疫反应，增加感染的易感性。
- 细胞和分子机制：METH 暴露会显著改变巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）、T 细胞、B 细胞和 NK 细胞等关键免疫细胞的组成和功能。以 T 细胞为例，METH 诱导 T 细胞激活涉及 NF - κB、CREB 和 NFAT1 等转录因子，但对 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的影响存在不一致的报道，可能与药物给药方法和检测时间点不同有关。METH 还会抑制 T 细胞增殖，诱导其凋亡，并且根据 METH 暴露的持续时间和模式不同，T 细胞分泌的细胞因子也会发生变化，急性暴露时 CD4 + T 细胞分泌更多抗炎细胞因子（如 IL - 4 和 IL - 10），慢性暴露时则分泌更多促炎细胞因子（如 IL - 6），抗炎细胞因子减少 。巨噬细胞在 METH 暴露后会通过激活自噬途径（如 AP - 1/SRC）和释放促炎因子（如 IL - 1β 和 TNF - α）发生凋亡。DCs 会出现功能障碍，METH 可能抑制溶酶体 - 自噬体降解，阻碍正常的抗原处理和呈递，导致免疫抑制。B 细胞在 METH 作用下，激活受到干扰，增殖能力受损，抗体介导的免疫功能下降。
- 中枢和外周免疫系统在 MUD 中的相互作用
- 中枢系统对周边系统的调节：中枢神经系统释放的免疫因子（如细胞因子和趋化因子）对周边免疫系统有多种影响。激活的小胶质细胞和星形胶质细胞释放的 CCL2、TNF - α 和 IL - 1β 等细胞因子可以穿透血脑屏障，进入全身循环，破坏 BBB，增加脑血流量和血管通透性，到达脾脏、肝脏和肠道等外周免疫器官，引发免疫激活和失调 。例如，小胶质细胞产生的趋化因子会影响外周单核细胞的募集和功能，激活 NF - κB、RIPK、MAPK 等炎症信号通路，导致外周炎症持续存在 。此外，METH 戒断会通过激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamic - pituitary - adrenal，HPA）轴和迷走神经（vagus nerve，VN），释放应激激素（如糖皮质激素），调节免疫活动。VN 激活还会直接影响脾脏和肝脏等外周器官的免疫反应。不过，也有研究表明，下丘脑可以通过协调神经内分泌（糖皮质激素）反应和胆碱能途径，抑制外周 T 细胞、单核细胞和巨噬细胞释放炎症细胞因子，促进释放抗炎介质（如 IL - 10） 。
- 外周系统对中枢系统的影响：METH 会损伤外周免疫器官，进而影响中枢神经系统。一方面，METH 可以直接破坏 BBB，使外周免疫器官分泌的小分子通过 BBB 进入中枢，促进神经炎症。另一方面，外周免疫器官分泌的炎症因子通过血液循环到达中枢神经系统，加剧 BBB 损伤，引发神经炎症 。例如，METH 诱导的肠道菌群失调会使细菌内毒素（如 LPS）易位进入血液，穿过受损的 BBB，激活中枢免疫细胞，加重神经炎症 。肝脏损伤会导致免疫调节蛋白减少，无法有效解毒和产生免疫调节因子，释放的炎症介质（如 TNF - α、IL - 6 和 IL - 1β）会间接影响中枢神经系统健康 。此外，外周免疫细胞的激活和迁移会进一步破坏 BBB 的完整性，使更多炎症细胞进入中枢神经系统，导致炎症介质积累，加重神经炎症，甚至可能引发神经退行性改变 。虽然中枢和外周免疫系统之间存在负反馈调节机制（如释放 IL - 10 等抗炎细胞因子），但在 MUD 的情况下，这种调节机制常常被强大的促炎反应所压倒。
研究结论与讨论
这项研究全面总结了 MUD 中中枢和外周免疫系统的变化及其相互作用机制。研究表明，MUD 会引发全身炎症，涉及中枢的小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞以及外周的巨噬细胞、T/B 细胞等免疫细胞。中枢和外周免疫系统通过血脑屏障和迷走神经等途径相互调节，形成一个反馈机制，这种相互作用会加剧 MUD 的不良后果，促进疾病的进展和复发。
然而，目前该领域的研究还存在一些不足之处。虽然已经确定了一些与 MUD 相关的标记物（如 IL - 1β 和 TNF - α），但对于中枢和外周免疫系统双向通信的精确分子机制仍未完全阐明。现有的动物模型无法完全模拟 MUD 患者的免疫动态过程，限制了研究成果向临床应用的转化 。此外，虽然已经发现了一些与 SUD 相关的分子，但这些生物标志物大多还处于实验阶段，缺乏大规模人群样本的验证，无法可靠地用于预测成瘾风险，而且对于这些生物标志物在 MUD 发展过程中的动态变化研究也不足。
未来的研究需要利用先进的技术，如开发更完善的跨物种 MUD 模型，深入探究中枢和外周免疫系统相互作用的因果关系和信号机制。通过纵向临床队列研究和先进算法，结合多组学技术和人工智能，更准确地识别生物标志物，预测成瘾风险，并开发针对 MUD 的靶向免疫疗法。这不仅有助于深入理解 MUD 的发病机制，还可能为临床诊断和治疗提供新的思路和方法，对改善 MUD 患者的预后、减轻社会负担具有重要意义。
