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为解决自闭症谱系障碍（ASD）神经解剖学机制不明的问题，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员开展纹状体基质和纹体小体的研究。结果发现 ASD 患者纹状体基质区扩张。这一成果为理解 ASD 发病机制提供新视角，强烈推荐科研读者阅读。
美国德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern）的 Jeff L. Waugh 等人在《Journal of Neurodevelopmental Disorders》期刊上发表了题为 “The striatal matrix compartment is expanded in autism spectrum disorder” 的论文。这篇论文对于自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）的神经解剖学研究有着至关重要的意义，它为深入理解自闭症的发病机制提供了新的视角，有望推动相关诊断和治疗方法的发展。
一、研究背景
自闭症谱系障碍是儿童时期第二常见的神经发育障碍，它表现为兴趣受限、重复行为、沟通和社交意识困难等症状。众多遗传和后天因素都会引发 ASD，这些因素影响大脑的多个区域，这使得寻找 ASD 症状背后共同的神经解剖学基础变得极具挑战性。
纹状体（striatum）及其连接在 ASD 患者的大脑结构和功能异常中备受关注。哺乳动物的纹状体分为基质（matrix）和纹体小体（striosome）两个不同的组织区域。这两个区域在组织化学、药理学和功能上都有所不同，但用常规组织学染色或结构磁共振成像（MRI）很难区分它们。基质和纹体小体都由中等棘状神经元（medium spiny neurons，MSNs）组成，不过它们的神经元迁移时间、血管供应不同，对多巴胺能药物的易感性也不同，并且在许多行为测试范式中有着相反的影响。
此前对 ASD 患者和自闭症动物模型的研究发现，纹状体的基质和纹体小体存在异常，比如两者的体积比发生变化，但具体是由于基质扩张、纹体小体减少、空间重新分布还是这些变化的组合导致，尚不明确。明确这些问题，对于理解 ASD 的发病机制至关重要，这也是本次研究开展的重要原因。
二、研究方法
- 实验队列的组建：研究人员通过美国国立卫生研究院数据档案（National Institutes of Health Data Archive，NDA）获取 MRI 和临床测试数据。从五项相关研究中筛选出符合条件的 ASD 患者和典型发育（Typically Developing，TD）对照者，并按照性别、年龄、成像协议和自我报告的种族进行配对。对于部分有 ADOS（Autism Diagnostic Observation Schedule，自闭症诊断观察量表）完整数据的 ASD 患者，将其 ADOS 分数转换为校准严重程度分数（Calibrated Severity Scores，CSS），以便后续分析。
- 纹状体分区：为了区分纹状体的基质和纹体小体，研究人员创建了复合基质偏好和复合纹体小体偏好的目标掩模。利用 FSL 工具中的 probtrackx2 进行基于分类目标的纤维束成像（classification targets tractography，CTT），为每个体素分配与基质或纹体小体相关的连接概率，将连接概率≥0.55 的体素定义为类似基质或类似纹体小体的体素。
- 纹状体分区体积测量：在两个概率阈值（0.95 和 0.55）下量化每个分区的体积，同时测量不确定体素（连接概率在 0.45 - 0.55 之间）的体积。对类似基质的概率分布进行直方图分析，以此来探究体积异常的潜在组织学原因。
- 评估潜在的其他解释：测量纹状体以及基质和纹体小体偏好诱饵区域的体积，提取分数各向异性（fractional anisotropy，FA），进行定量概率纤维束成像，以此评估是否存在影响纹状体分区的因素。
- 纹状体投射的躯体定位组织研究：通过比较使用所有诱饵区域和使用 N - 1 个区域进行分割时的概率图，来寻找纹状体投射的躯体定位组织证据。
- 统计分析：使用 Stata 软件进行多种统计分析，包括多元线性回归、t 检验等，并通过控制错误发现率（False Discovery Rate，FDR）来减少误差。同时进行事后实验，进一步验证主要发现的有效性。
三、研究结果
- 实验队列情况：最终组建了 213 对实验对象，在性别、年龄、自我报告的种族和 dMRI 协议等方面进行了良好匹配。在 ASD 队列中，166 名患者属于 ADOS 高分类别，47 名属于 ADOS 中分类别。另外，单独组建的有 ADOS 分数的队列包含 160 名患者，平均 CSS 为 7.1。
- 纹状体分区体素的位置：类似纹体小体的体素平均位置比类似基质的体素更偏内侧、更靠前和更靠下，这与之前通过人类免疫组织化学确定的纹体小体位置偏差相符。并且，在 ASD 和 TD 队列之间，类似基质和类似纹体小体的体素位置没有显著差异。
- 纹状体分区体积比较：在 ASD 患者中，类似基质的分区体积显著增加，在概率阈值为 0.95 时，ASD 患者的类似基质分区体积比 TD 对照组增加了 16.5%；在概率阈值为 0.55 时，也有 6.3% 的增加。而类似纹体小体的分区体积在 ASD 和 TD 之间没有显著差异。在有完整 ADOS 数据的队列中，虽然 CSS 升高的患者类似基质体积升高，但两者之间没有显著的相关性。
- 纹状体不同部位的体积变化：类似基质的体积在尾状核和壳核中均增加，且尾状核中的增加幅度是壳核的两倍。壳核中类似基质和类似纹体小体的体积差异在 ASD 患者中显著，但在壳核中不显著。
- 体积增加的原因探究：通过多种分析排除了 FA 差异、组织分割效果以及纹状体外部连接异常等因素对类似基质体积增加的影响。直方图分析显示，ASD 患者中类似基质体积的增加完全发生在最高概率（最有偏差）的体素中，这表明最有可能的原因是基质组织体积的增加。
- 实验因素对类似基质体积的影响：诊断、半球、纹状体体积和研究来源这四个因素影响类似基质分区的体积。其中，“自闭症” 类别（高 ADOS 分数定义）比 “自闭症谱系障碍” 类别（中 ADOS 分数定义）与更大的类似基质体积相关性更强。并且，左侧纹状体的类似基质体积增加更为显著。
- 躯体定位对类似基质体积的影响：在 ASD 患者中，10 个躯体定位区域中有 7 个区域的类似基质体积显著增加，这些区域与多个诱饵区域相关。同时，没有发现诱饵区域对类似基质体素的偏向性在 ASD 和 TD 之间存在显著差异，这表明 ASD 患者类似基质体积的增加是由纹状体内的异常引起的。
四、研究结论与讨论
研究发现，ASD 患者纹状体中类似基质的体素体积选择性增加，这种增加广泛分布于尾状核和壳核。这一结果表明，ASD 患者可能存在发育异常，导致基质组织广泛增加，进而改变了纹状体中基质和纹体小体的比例。虽然研究还不能明确这种变化的具体机制，但为进一步研究 ASD 的神经解剖学基础提供了重要线索。
此外，纹状体基质和纹体小体在功能上有所不同，基质比例的增加可能会影响多巴胺的释放和相关的神经回路，从而导致 ASD 患者出现不同的行为特征。不过，该研究也存在一定的局限性，比如基于概率扩散纤维束成像的方法存在一些缺陷，无法直接区分突触，容易出现假阳性和假阴性结果等。而且，目前对基质和纹体小体的生物学特性了解还不够深入。
尽管如此，这项研究依然意义重大。它为 ASD 的研究开辟了新的方向，通过区分纹状体的不同分区，未来可以进一步研究不同 ASD 亚型患者的纹状体差异，探索基质和纹体小体比例异常与特定 ASD 症状之间的关系。同时，也有助于指导后续的组织学研究，对理解 ASD 的发病机制和开发新的治疗方法具有重要的推动作用。
