NEK2通过激活Wnt/β-catenin通路促进宫颈癌进展及顺铂耐药机制研究

本研究针对宫颈癌(CC)患者顺铂(DDP)耐药难题，通过生物信息学分析和体外实验验证，首次揭示NEK2激酶通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤进展和化疗耐药的关键机制。研究人员发现NEK2在耐药性宫颈鳞癌(CESC)中显著高表达，其敲除可显著增强癌细胞对顺铂敏感性，为临床逆转耐药提供新靶点。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，每年导致超过34万患者死亡，其中顺铂耐药是治疗失败的主要原因。尽管以顺铂为基础的同步放化疗是标准治疗方案，但耐药复发患者5年生存率不足20%，揭示耐药机制成为临床迫切需求。近年研究发现丝氨酸/苏氨酸激酶NEK2在多种肿瘤中异常高表达，但其在宫颈癌顺铂耐药中的作用仍属空白。

来自国内研究机构的研究人员通过整合TCGA和GEO数据库中306例宫颈癌样本的多组学数据，结合体外耐药细胞模型，系统阐明了NEK2-Wnt/β-catenin调控轴在顺铂耐药中的核心作用。该成果发表于《Cancer Cell International》，为临床预测和逆转耐药提供了双重理论依据。

研究采用生物信息学筛选GSE9750/GSE56363数据集差异基因，通过LASSO回归锁定NEK2为关键耐药基因；建立HeLa/DDP耐药细胞株，运用shRNA干扰和过表达质粒转染技术；采用CCK-8、Transwell、流式细胞术等功能实验；通过Western blot验证Wnt/β-catenin通路关键蛋白β-catenin和c-Myc表达变化。

NEK2是CESC铂类耐药的关键基因

通过分析GSE9750(57样本)和GSE56363(21样本)数据集，发现32个共同上调基因中NEK2最具特征性。PPI网络显示NEK2与NUSAP1、CENPF等有显著互作，KEGG分析提示其富集于铂类耐药通路。

NEK2表达与临床特征相关性

TCGA数据显示NEK2高表达与肿瘤分级(P<0.001)、原发灶大小(P=0.03)和顺铂反应(P=0.0007)显著相关。ROC曲线显示NEK2诊断AUC达0.965，Nomogram模型证实其联合临床参数可预测预后。

NEK2促进耐药的功能机制

在HeLa/DDP细胞中，NEK2表达较亲本细胞升高5倍(P<0.01)。敲除NEK2使IC₅₀降低48%，克隆形成减少62%(P<0.01)，并诱导G2/M期阻滞。Western blot证实NEK2敲除显著抑制β-catenin(P<0.001)和c-Myc(P<0.01)表达。

讨论与意义

该研究首次阐明NEK2通过β-catenin/c-Myc轴调控宫颈癌顺铂耐药的分子机制：①NEK2表达水平可作为耐药预测标志物(AUC>0.9)；②shNEK2使耐药细胞IC₅₀降低至敏感株水平；③揭示了激酶抑制剂联合顺铂的治疗潜力。这些发现为克服宫颈癌临床耐药提供了新的理论框架和干预策略。