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为解决胃肠道肿瘤高发病率和死亡率的问题，中国医科大学附属第一医院的研究人员开展线粒体相关过程与胃肠道肿瘤关系的研究。结果揭示了线粒体生物发生等在肿瘤各阶段的作用。这为肿瘤研究提供新思路，推荐科研人员阅读。
中国医科大学附属第一医院（Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of China Medical University）的研究人员 Yihong Liu、Hao Wang 等人在《Cancer Cell International》期刊上发表了题为 “The role of mitochondrial biogenesis, mitochondrial dynamics and mitophagy in gastrointestinal tumors” 的论文。这篇论文对于深入理解胃肠道肿瘤的发生发展机制，以及开发新的治疗策略具有重要意义。它聚焦于线粒体相关过程与胃肠道肿瘤之间的关系，为肿瘤研究领域开辟了新的视角，有望推动针对胃肠道肿瘤的靶向治疗取得新进展。
研究背景
胃肠道肿瘤（包括胃癌和结直肠癌等）长期以来一直是癌症相关死亡的主要原因之一，全球每年有大量新发病例和死亡病例。据统计，结直肠癌和胃癌位列全球癌症死亡原因的前五名，每年全球约有 500 万新的胃肠道癌症病例，300 万人因此死亡，其中胃癌每年新确诊病例超 100 万，且一半以上发生在亚太地区。胃肠道肿瘤的发生发展是一个涉及多种遗传和表观遗传因素的多步骤过程，了解其发病机制、优化诊断和治疗方法迫在眉睫。
线粒体是真核细胞细胞质中重要的双层膜细胞器，拥有自身的基因组（mtDNA），参与细胞凋亡激活、细胞死亡、钙稳态和血红蛋白合成等多种细胞功能，对生物体的内环境稳定至关重要。细胞通过调节线粒体来应对代谢应激和协调代谢模式，线粒体的生物发生、融合、分裂和自噬（mitophagy，即线粒体自噬，是选择性清除受损或功能异常线粒体的过程 ）共同构成了线粒体质量控制系统（MQC）。一旦线粒体无法适应环境变化引起的生物能量变化，细胞就容易受到致癌因素的影响，进而导致肿瘤的发生发展。近年来，大量研究聚焦于 MQC 系统与胃肠道肿瘤发生发展的关系，发现线粒体生物发生、动力学和自噬与胃肠道肿瘤密切相关，线粒体有望成为新的治疗靶点，因此深入研究二者关系意义重大。
研究方法
本文是一篇综述性研究，研究人员通过全面检索和综合分析大量已发表的相关文献，涵盖了基础实验研究、临床病例分析以及生物信息学研究等多方面的成果，从不同角度梳理线粒体生物发生、动力学和自噬在胃肠道肿瘤中的作用机制，总结相关研究进展。
研究结果
胃肠道肿瘤发生与线粒体的关系
线粒体生物发生与胃肠道肿瘤发生 ：线粒体生物发生是线粒体自我复制的过程，涉及核基因组（nDNA）和线粒体基因组（mtDNA）编码的线粒体蛋白数量增加，主要由过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC - 1α）调节。在结直肠癌（CRC）中，PGC - 1α 在癌前区域表达显著增加，可通过诱导促凋亡分子 Bax 转位到线粒体并促进活性氧（ROS）积累，触发线粒体依赖性细胞凋亡，抑制肿瘤发生；转录因子 A 线粒体（TFAM）在 CRC 组织中表达增加，其与线粒体 DNA 复制、转录、ROS 水平调节和氧化磷酸化密切相关，TFAM 基因敲除小鼠更易患结肠炎相关癌（CAC），而 PGC - 线粒体动力学与胃肠道肿瘤发生 ：线粒体通过不断的分裂和融合形成动态网络，线粒体动力学涉及分裂和融合两个相反过程，分别由细胞质动力相关蛋白 1（Drp1）等多种酶介导。在 CRC 中，癌前患者线粒体动力学相关基因表达增加，有研究表明 CRC 患者线粒体裂变和融合相关基因突变丰富，但也有研究发现人结肠癌中 Drp1 表达下降，其在 CRC 发生中的作用有待进一步明确；在胃癌中，参与线粒体分裂的 FIS1 表达增加，可能参与胃癌发生。线粒体自噬与胃肠道肿瘤发生 ：线粒体自噬是线粒体生物发生的相反过程，可分为泛素（Ub）依赖性自噬和 LC3 介导的非 Ub 依赖性自噬。经典的线粒体自噬途径通常由 PINK1/Parkin 介导，PINK1 是一种丝氨酸 / 苏氨酸激酶，Parkin 是一种 E3 泛素连接酶。在 CRC 中，PINK1 表达降低，作为肿瘤抑制因子，通过激活 p53 信号通路促进线粒体自噬，抑制 CRC；PiR - 823 通过促进 PINK1 降解，减弱 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬，有助于结直肠肿瘤发生。 胃肠道肿瘤进展与线粒体的关系
线粒体生物发生与胃肠道肿瘤进展 ：在 CRC 中，转移相关的 Keap1 表达增加、线粒体脱乙酰酶 sirtuin3（SIRT3）沉默或抑制，都会影响线粒体生物发生，进而影响结肠癌细胞的活力和侵袭性；β - catenin/c - Myc 轴诱导 TFAM 增加，促进胃肠道肿瘤细胞增殖；LINC00839 等通过促进线粒体生物发生，促进 CRC 增殖、侵袭和转移。在胃癌中，TFAM 敲低会导致 mtDNA 拷贝数逐渐减少，与肿瘤进展和预后高度相关；高表达的 PGC - 1α 通过靶向 SNAI1/miR - 128b 轴，调节胃癌细胞的侵袭、迁移和凋亡。线粒体动力学与胃肠道肿瘤进展 ：在 CRC 中，Drp1 通过减少细胞色素 C 释放和调节线粒体膜电位完整性，促进 CRC 细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡；YAP 通过调节 JNK/Drp1 信号通路，导致线粒体分裂受阻，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。在胃癌中，MTFR2 等表达增加，促进肿瘤进展；过度的线粒体分裂有利于胃癌细胞的增殖、侵袭和转移。线粒体自噬与胃肠道肿瘤进展 ：在 CRC 中，抑制 CRC 细胞中与自身高甲基化 DNA 孵育后的存活和增殖，与 TLR9 依赖性线粒体自噬激活有关；在营养缺乏时，线粒体自噬可为结肠癌细胞增殖提供代谢支持；在缺氧条件下，BNIP3L/NIX 诱导的 Parkin 非依赖性线粒体自噬很重要，而 GPR176 等可通过影响该过程促进 CRC 细胞进展。在胃癌中，缺氧条件下，HIF - 1α 缺陷的胃癌细胞中，线粒体自噬相关的 BNIP3 表达降低，导致 ROS 过度积累和细胞凋亡；在甲硫氨酸（Met）缺乏时，lncRNA PVT1 表达下降，激活线粒体自噬，抑制胃癌细胞增殖。 胃肠道肿瘤治疗与线粒体的关系
线粒体生物发生与胃肠道肿瘤治疗 ：鉴于线粒体生物发生在胃肠道肿瘤发生发展中的重要作用，靶向该过程为治疗提供了新选择。质子束疗法（FBT）通过刺激线粒体生物发生抑制结肠癌转移；油生产废料（OPWPs）及其提取物羟基酪醇（HTyr）可作为辅助抗癌药物，促进线粒体生物发生。然而，PGC1α 也与胃肠道肿瘤的耐药性密切相关，如转移性 CRC 患者化疗时，癌细胞代谢转变增加对化疗的抗性；在对 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）耐药的 CRC 中，PGC - 1α 增加会损害药物疗效。线粒体动力学与胃肠道肿瘤治疗 ：在 CRC 中，线粒体分裂影响化疗药物敏感性，如 HMGB1 激活 ERK1/2 信号通路，导致 Drp1 磷酸化，引发化疗耐药；多种药物利用调节线粒体动力学诱导癌细胞凋亡，如 Paris Saponin II 通过抑制 Drp1 磷酸化和招募到线粒体，抑制线粒体分裂，诱导肿瘤细胞凋亡。在胃癌中，miR - 148a - 3p 等通过调节线粒体分裂影响药物耐药性；同时，促进线粒体分裂也可诱导胃癌细胞凋亡，如亚硒酸钠联合 PAMD 可通过促进线粒体分裂和凋亡，增强对肿瘤细胞的抑制作用。线粒体自噬与胃肠道肿瘤治疗 ：靶向线粒体自噬是胃肠道肿瘤的潜在治疗策略。在 CRC 中，促进线粒体自噬可抑制肿瘤，如 δ - Valerobetaine（δVB）、细菌细胞外囊泡（BEVs）等通过激活 PINK1/Parkin/LC3B 介导的线粒体自噬，促进癌细胞死亡；抑制线粒体自噬也具有治疗潜力，如疟原虫感染可抑制线粒体自噬，抑制结肠癌生长。在胃癌中，Huazhuojiedu decoction（HZJD）通过逆转 Parkin 依赖性线粒体自噬活性，治疗胃癌前病变；8 - paradol 激活 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬，诱导胃癌腺癌细胞凋亡。
研究结论与讨论
线粒体的适应性细胞过程对细胞存活至关重要，其功能异常与胃肠道肿瘤的发生、发展、炎症、代谢和耐药性密切相关。线粒体生物发生、动力学和自噬并非孤立存在，它们之间的动态相互作用在胃肠道肿瘤的发生发展中起着重要作用。例如，线粒体动力学中的 MFN2 参与调节线粒体自噬过程，BNIP3L 与线粒体动力学调节因子相关，线粒体生物发生和自噬相互协作，维持线粒体的正常功能和数量。
目前，针对线粒体的治疗方法在细胞和动物模型中展现出一定潜力，但仍面临诸多挑战。不同肿瘤细胞对线粒体靶向治疗的反应存在差异，如在对 5 - FU 的耐药性方面，胃癌细胞和结肠癌细胞表现出相反的线粒体动力学变化，其潜在机制尚待深入研究。未来需要进一步开展分子机制研究和临床试验，以明确线粒体靶向治疗的最佳方案，提高胃肠道肿瘤的治疗效果，为患者带来更多希望。这项研究为后续探索胃肠道肿瘤的发病机制和治疗策略提供了全面而深入的理论基础，指引着科研人员在该领域不断前行。
